瞿慶宏,吳亮亮,王義元,何 鑌

糖尿病是一種慢性代謝性疾病,以2型糖尿病較為常見,發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì),發(fā)病人群呈年輕化趨勢(shì)[1-2]。二甲雙胍是治療2型糖尿病主要的藥物,可有效控制血糖水平。但2型糖尿病為漸進(jìn)性疾病,患者胰島β細(xì)胞功能會(huì)逐漸下降,隨著病程延長(zhǎng),部分患者服用二甲雙胍會(huì)出現(xiàn)血糖控制不佳,需及時(shí)更換治療藥物,改善治療效果[3-5]。研究顯示,對(duì)口服降糖藥失效的2型糖尿病患者應(yīng)及時(shí)給予胰島素治療,可抑制肝糖原輸出,拮抗游離脂肪酸釋放,改善胰島β細(xì)胞功能,但其作用時(shí)間短,單獨(dú)使用療效欠佳[6]。近年來,中醫(yī)在調(diào)控糖尿病患者血糖水平方面展示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為,糖尿病屬“消渴”范疇,氣陰兩虛證是最常見證型,五臟虛弱、過食肥甘、情志失調(diào)以致氣陰兩虛是其主要病因病機(jī),治則應(yīng)以滋陰補(bǔ)氣為主。參芪地黃湯源自《雜病犀燭》,包含黃芪、地黃等藥物,具健脾滋腎、養(yǎng)陰益氣之功效[7]。但目前少見其與胰島素聯(lián)合用于二甲雙胍控制血糖不佳糖尿病患者中的研究報(bào)道。基于此,本研究采取對(duì)照試驗(yàn)原則,旨在探討參芪地黃湯化裁聯(lián)合胰島素在二甲雙胍控制血糖不佳氣陰兩虛證糖尿病患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2022年6月在我院就診的100例二甲雙胍控制血糖不佳氣陰兩虛證糖尿病開展回顧性研究。根據(jù)治療方法不同分為研究組和常規(guī)組,每組50例。2組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、合并癥等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均衡可比(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)天長(zhǎng)市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):TCSZY-LL002),患者均簽署知情同意書。

表1 2組氣陰兩虛證糖尿病一般資料比較

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合西醫(yī)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]中2型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);符合《糖尿病中醫(yī)防治指南》[9]中糖尿病氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥為自汗盜汗、少氣懶言、倦怠乏力,次癥為便秘尿赤、心悸少寐、夜尿頻多、五心煩熱,舌偏紅少苔,脈細(xì)數(shù)無力或沉細(xì);具備至少2項(xiàng)主癥、1項(xiàng)次癥,結(jié)合脈象、舌象即可確診。

2)納入標(biāo)準(zhǔn):均符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);既往單獨(dú)服用二甲雙胍劑量超過1 500 mg/d,服用時(shí)間超過3個(gè)月,糖化血紅蛋白(HbA1c)水平仍在7.0%～9.5%;年齡>18歲;無精神疾病;無認(rèn)知功能障礙;近1個(gè)月內(nèi)未參加過類似研究;臨床資料完整。

3)排除標(biāo)準(zhǔn):伴有酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥;合并惡性腫瘤;有自身免疫性疾病;妊娠及哺乳期女性;對(duì)本研究藥物過敏;肝、腎、腦功能不全;合并嚴(yán)重代謝紊亂;1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病。

1.3 方法

根據(jù)患者血糖水平、體型、運(yùn)動(dòng)量、精神狀態(tài)等給予相應(yīng)飲食、運(yùn)動(dòng)、心理指導(dǎo)。常規(guī)組給予精蛋白鋅胰島素注射液30R(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H20050782),早晚餐前30 min皮下注射,起始劑量0.15 U/(kg·d),每2～3天增加2～4 U,直至空腹血糖(FBG)降至約7.0 mmol/L維持。研究組在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予參芪地黃湯化裁,組方:山藥30 g,生地黃15 g,炙黃芪30 g,黨參15 g,澤瀉10 g,丹皮9 g,山茱萸10 g,麥冬9 g,茯苓15 g,人參9 g,五味子6 g。隨癥加減,伴失眠心悸者加炒酸棗仁、柏子仁;血瘀者加水蛭;伴食欲缺乏、惡心者加麥芽、砂仁,并酌情減少炙黃芪、山茱萸、生地黃用量;肺陰不足者加玄參,并酌情增加麥冬用量。上述藥物加清水煎煮至400 mL,分早晚兩次溫服。2組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1)臨床療效:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制訂標(biāo)準(zhǔn):無效為臨床癥狀未見明顯變化,中醫(yī)證候積分降低<30%;有效為臨床癥狀有所緩解,中醫(yī)證候積分降低30%～<70%;顯效為臨床癥狀明顯改善,中醫(yī)證候積分降低≥70%?？傆行?有效率+顯效率。

2)中醫(yī)證候積分:比較2組治療前后中醫(yī)證候積分,根據(jù)主次癥嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià),主癥積分為0、2、4、6分,次癥積分為0、1、2、3分,得分與相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

3)血糖相關(guān)指標(biāo):治療前后以全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)雅培公司,型號(hào):C16000)及配套試劑測(cè)定HbA1c、餐后2 h血糖(2 h PBG)、FBG、空腹胰島素(FINS)水平,并計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),其中HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5),HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。

4)炎性及預(yù)后指標(biāo):于治療前后采集2組晨起空腹靜脈血6 mL,常規(guī)分離取血清,以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白血病抑制因子(LIF),以免疫透射比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP),檢測(cè)試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供;以熒光免疫分析法測(cè)定單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1),以氧化酶法測(cè)定甲狀腺球蛋白(TG),檢測(cè)試劑盒均由武漢賽培生物科技有限公司提供。于治療前后采集2組晨起空腹靜脈血3 mL,以免疫定量分析儀(武漢明德生物科技股份有限公司,型號(hào):QMT8000)測(cè)定脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2),以全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿酸(SUA)。

5)安全性:比較2組皮膚瘙癢、腹脹、低血糖、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

研究組臨床總有效率為94.00%高于常規(guī)組的80.00%(P<0.05)。見表2。

表2 2組氣陰兩虛證糖尿病臨床療效比較[例(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分

治療后2組自汗盜汗、少氣懶言、倦怠乏力、便秘尿赤、心悸少寐、夜尿頻多、五心煩熱積分及中醫(yī)證候總積分均較治療前降低,且觀察組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

表3 2組氣陰兩虛證糖尿病治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 血糖相關(guān)指標(biāo)

治療后2組HbA1c、2 h PBG、FBG、HOMA-IR均較治療前降低,HOMA-β較治療前升高,且研究組HbA1c、2 h PBG、FBG、HOMA-IR低于常規(guī)組,HOMA-β高于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

表4 2組氣陰兩虛證糖尿病治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 炎性指標(biāo)

治療后2組CRP、MCP-1、LIF、HMGB1均較治療前降低,且觀察組降低更為顯著(P<0.05)。見表5。

表5 2組氣陰兩虛證糖尿病治療前后炎性指標(biāo)比較

2.5 預(yù)后指標(biāo)

治療后2組Lp-PLA2、SUA、TG均較治療前降低,且研究組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表6。

表6 2組氣陰兩虛證糖尿病治療前后預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較

2.6 安全性

2組均未發(fā)生皮膚瘙癢、腹脹、低血糖。研究組發(fā)生惡心1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為2.00%(1/50);常規(guī)組發(fā)生惡心3例,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.00%(3/50)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的常用藥物,但長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍的治療效果逐漸降低,以致血糖水平控制不佳[11-13]。因此,臨床應(yīng)及時(shí)探討更為有效的治療方案,以促進(jìn)此類患者病情恢復(fù)。

研究指出,糖尿病多因胰島素分泌不足或胰島素抵抗所致,臨床多通過注射胰島素進(jìn)行對(duì)癥治療[14]。精蛋白鋅胰島素注射液30R是一種預(yù)混中短效動(dòng)物源胰島素制劑,經(jīng)皮下注射后可有效糾正機(jī)體代謝紊亂,降低血糖水平。但其藥效較短,需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。中醫(yī)在治療糖尿病方面獨(dú)具特色,本研究在精蛋白鋅胰島素注射液30R基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯化裁,結(jié)果顯示,與常規(guī)組相比,治療后研究組療效、血糖控制水平更佳,臨床癥狀改善情況更好。中醫(yī)認(rèn)為,氣陰兩虛證患者多因先天五臟虛弱,后天飲食過油膩,易加重陰津虧損,而出現(xiàn)氣陰兩虛。治則應(yīng)以補(bǔ)氣、健脾胃為主。本研究所采用的參芪地黃湯化裁中黨參、炙黃芪具養(yǎng)胃健脾、健運(yùn)中氣之功效,茯苓可健脾滲濕,生地黃能養(yǎng)陰生津、補(bǔ)肝腎、清虛火,山藥具養(yǎng)陰補(bǔ)脾、固精益腎之功效,山茱萸能收斂固澀、補(bǔ)肝益腎,五味子可補(bǔ)腎益氣,丹皮、澤瀉可利水清熱,麥冬、人參能養(yǎng)陰生津,潤(rùn)肺健脾。以上諸藥合用,共奏滋陰補(bǔ)氣之功效。此外,現(xiàn)代藥理研究表明,黃芪中的黃芪多糖可改善胰島β細(xì)胞功能,提升機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,有效降低血糖[15];山藥中所含山藥多糖可改善胰島素抵抗,具有顯著降糖功效[16];生地黃中所含苯乙醇苷類、梓醇等成分及山茱萸中的山茱萸多糖也可有效降低血糖。因此,參芪地黃湯化裁聯(lián)合胰島素可更好降低氣陰兩虛證糖尿病患者血糖水平,有效改善臨床癥狀。

既往研究指出,糖尿病是一種低度炎性疾病,CRP等炎性因子與糖尿病患者病情進(jìn)展密切相關(guān)[17]。張鐵征等[18]研究指出,LIF可參與機(jī)體炎癥反應(yīng),加重胰島β細(xì)胞功能損傷,加重病情進(jìn)展;MCP-1、HMGB1是糖尿病標(biāo)志性炎性因子,其中MCP-1可通過趨化單核巨噬細(xì)胞參與機(jī)體炎癥反應(yīng),HMGB1能啟動(dòng)一系列炎癥相關(guān)信號(hào)通路,加重機(jī)體炎癥反應(yīng),影響病情康復(fù)[19]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組CRP、MCP-1、LIF、HMGB1水平降低,表明參芪地黃湯化裁聯(lián)合胰島素治療可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。其原因可能在于,參芪地黃湯化裁中所含牡丹皮、澤瀉可有效抗炎;生地黃中所含梓醇、毛蕊花糖苷可抑制氧化應(yīng)激,下調(diào)炎性因子水平[20];杜興旭等[21]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,五味子多糖可降低2型糖尿病大鼠血清炎性因子。

此外,糖尿病患者若長(zhǎng)期處于高血糖及炎癥狀態(tài)下,易損傷血管內(nèi)皮功能,增加血液黏度,形成血栓,引發(fā)不良心血管事件,嚴(yán)重影響疾病預(yù)后[22-23]。Lp-PLA2、TG、SUA等指標(biāo)與患者預(yù)后密切相關(guān),其中Lp-PLA2是不良心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素,可促使機(jī)體產(chǎn)生炎性因子,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[24]。TG水平異常升高會(huì)增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),SUA可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生氧自由基,引發(fā)氧化應(yīng)激損傷,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組上述預(yù)后指標(biāo)水平均降低,表明采用參芪地黃湯化裁聯(lián)合胰島素治療可有效改善患者預(yù)后。一方面參芪地黃湯化裁中多種中藥可有效降低血糖水平,減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),進(jìn)一步減輕血管內(nèi)皮功能損傷,有效改善預(yù)后。另一方面參芪地黃湯化裁中五味子、人參、麥冬聯(lián)用,可改善微循環(huán),降低血液黏度;山茱萸、炙黃芪可發(fā)揮抗血小板聚集作用[25];生地黃可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能,抗細(xì)胞粘連,有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),有效改善預(yù)后[26]。本研究結(jié)果還顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異,表明聯(lián)合治療不僅可以提升治療效果,且安全性高。

綜上所述,參芪地黃湯化裁聯(lián)合胰島素對(duì)二甲雙胍控制血糖不佳氣陰兩虛證糖尿病患者臨床療效顯著,可有效降低血糖水平,改善臨床癥狀,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),從而改善預(yù)后,且安全性高,可作為二甲雙胍控制血糖不佳氣陰兩虛證糖尿病患者的新型治療方案。但本研究仍存在些許不足,如治療時(shí)間較短,今后臨床可延長(zhǎng)治療及隨訪時(shí)間,以探討聯(lián)合治療方案的遠(yuǎn)期療效。