董長(zhǎng)偉 蘇 威 張 乾

河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院,河北省三河市 065201

急性髓系白血病的癥狀可能因個(gè)體差異而有所不同,大部分患者會(huì)出現(xiàn)疲勞和虛弱感;頻繁的感染和發(fā)熱;貧血等癥狀,且致死率高,預(yù)后差,會(huì)存在較高的復(fù)發(fā)率[1],目前急性髓系白血病主要治療目標(biāo)是控制病情進(jìn)展和提高生存率。化療是治療急性髓系白血病的主要方式,但是化療會(huì)帶來(lái)相關(guān)并發(fā)癥,部分老年急性髓系白血病患者無(wú)法耐受高強(qiáng)度的化療方案,尤其是老年復(fù)發(fā)性急性髓系白血病患者,需要探尋更為安全有效的治療方案,維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物是不耐受強(qiáng)誘導(dǎo)化療及老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者的一線用藥方案[2]。但有研究顯示,不同劑量的地西他濱對(duì)急性髓系白血病患者的治療效果并不一致[3]。因此,本研究將探討不同劑量的地西他濱分別聯(lián)合維奈克拉應(yīng)用于老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者,旨在從免疫功能指標(biāo)和血液學(xué)指標(biāo)等方面比較兩種治療方案的安全性和有效性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院于2021年1月—2022年1月收治的100例老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者,采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組與研究組,每組50例,對(duì)照組患者中男23例,女27例;年齡63～72歲,平均年齡(66.79±2.41)歲;FAB分型:M2型5例,M4型13例,M5型22例,M6型10例。研究組患者中男24例,女26例;年齡63～71歲,平均年齡(66.82±2.53)歲;FAB分型:M2型4例,M4型14例,M5型21例,M6型11例。兩組一般資料比較,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批后展開。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)醫(yī)院臨床相關(guān)檢查確診為急性髓系白血病且符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2017年版)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)患者及家屬對(duì)本次研究知情并同意,并自愿簽署知情同意書;(3)患者年齡≥60歲,預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他嚴(yán)重軀體疾病;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)入組前接受過其他相關(guān)治療。

1.2 方法 兩組患者均給予護(hù)肝、護(hù)心、止吐、預(yù)防肛周感染等,并定期檢測(cè)患者的肝腎功能,并根據(jù)患者的血紅蛋白和血小板情況,予以相應(yīng)的治療,維奈克拉(生產(chǎn)廠家:AbbVie Ireland NL B.V.,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200055,規(guī)格:100mg)口服治療,1次/d,初始劑量為100mg,逐漸增加至第3天300mg,之后維持400mg/d,持續(xù)治療28d。研究組患者給予小劑量6mg/(m2·d)地西他濱(生產(chǎn)廠家:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20120067,規(guī)格:25mg)靜脈滴注治療,連續(xù)靜脈滴注時(shí)間>1h,連續(xù)治療10d。對(duì)照組患者給予大劑量地西他濱15mg/(m2·d)靜脈滴注治療,連續(xù)靜脈滴注時(shí)間>1h,連續(xù)治療5d。28d為1個(gè)療程,兩組均連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者的治療效果,療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]:完全緩解:治療結(jié)束后,患者的臨床癥狀消失,骨髓原始細(xì)胞比≤5%。部分緩解:治療后,患者的臨床癥狀有所改善,骨髓原始細(xì)胞比5%～20%。未緩解:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。總有效率=(總例數(shù)-未緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)血液學(xué)指標(biāo):治療前后將采集的空腹外周血,檢測(cè)血小板與白細(xì)胞計(jì)數(shù)及骨髓原始細(xì)胞比率。并記錄兩組患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板恢復(fù)時(shí)間。(3)免疫功能指標(biāo):治療前后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者的CD4+、CD8+,并計(jì)算CD4+/CD8+比值。(4)不良反應(yīng):治療結(jié)束后比較兩組患者治療期間的血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、感染等發(fā)生情況。(5)生存質(zhì)量:治療前后采用中國(guó)癌癥患者生存質(zhì)量量表(QLQ-CCC)進(jìn)行評(píng)估,該量表包括生理健康、心理健康、社會(huì)功能、總體感覺,滿分0～100分,評(píng)分和患者的生存質(zhì)量呈正相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組臨床總有效率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.379,P=0.538>0.05),見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組血液學(xué)指標(biāo)比較 治療前,兩組血液學(xué)指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,與對(duì)照組相比,研究組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平和血小板計(jì)數(shù)更高,骨髓原始細(xì)胞比率更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組血液學(xué)指標(biāo)比較

2.3 兩組中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板恢復(fù)時(shí)間比較 與對(duì)照組患者相比,研究組患者的中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板恢復(fù)時(shí)間更短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板恢復(fù)時(shí)間比較

2.4 兩組免疫功能比較 治療前,兩組免疫功能指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的CD8+降低,且研究組低于對(duì)照組, CD4+、CD4+/CD8+均升高,且研究組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.5 兩組生活質(zhì)量比較 治療前,兩組的生活質(zhì)量評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,和對(duì)照組患者相比,研究組患者的生活質(zhì)量評(píng)分更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量比較分)

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.857,P=0.028<0.05),見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

急性髓系白血病(AML)是一種由骨髓中異常增生的白細(xì)胞導(dǎo)致的白血病,髓系白血病會(huì)導(dǎo)致骨髓中正常造血功能的減退,造成紅細(xì)胞數(shù)量減少,導(dǎo)致貧血和疲勞[6]。由于白細(xì)胞異常增生,造成正常白細(xì)胞數(shù)量減少,導(dǎo)致免疫功能下降,容易引發(fā)反復(fù)感染。且白血病細(xì)胞的增長(zhǎng)會(huì)干擾正常血小板的生成,導(dǎo)致出血和淤血的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前化療為最主要治療手段,但不同的化療方案療效也并不一致。化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺滅正常細(xì)胞,導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥、毒副作用,影響患者的生存質(zhì)量[7]。因此,選擇更為安全有效的治療方案,降低患者的并發(fā)癥發(fā)生率,對(duì)于老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者生活質(zhì)量的改善具有重要意義。有研究顯示,維奈克拉聯(lián)合地西他濱是不耐受高強(qiáng)度化療方案老年急性髓系白血病患者的有效治療方案[8],但是對(duì)于地西他濱的最佳劑量,仍然需要進(jìn)一步探索,因此,本文旨在比較不同劑量的地西他濱聯(lián)合維奈克拉對(duì)于老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者的影響。

在急性髓系白血病患者中CD4+、CD4+/CD8+比值相比于健康人都呈現(xiàn)較大程度的下降,CD8+值呈現(xiàn)上升趨勢(shì),患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群的改變和細(xì)胞功能的損傷,使患者呈現(xiàn)免疫功能降低狀態(tài)[9]。本文結(jié)果顯示:治療后,與對(duì)照組相比,研究組患者的血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+水平和CD4+/CD8+比值更高,而骨髓原始細(xì)胞比率和CD8+水平更低,提示小劑量地西他濱聯(lián)合維奈克拉對(duì)老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者血液學(xué)指標(biāo)和免疫功能影響更小。分析原因在于,地西他濱對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶具有抑制作用,能影響細(xì)胞的分化和凋亡,對(duì)正常細(xì)胞也有毒性,且地西他濱的血藥濃度直接影響抗癌效果,地西他濱的濃度在1μmol/L時(shí),對(duì)KASUMI等白血病及正常CD34細(xì)胞具有抑制作用,當(dāng)濃度降低至0.5μmol/L時(shí),可以選擇性地抑制異?？寺?而不影響正常CD34細(xì)胞,且較低濃度的地西他濱可誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟,生成更多血小板[10]。而大劑量的地西他濱對(duì)于老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者而言,對(duì)機(jī)體的骨髓抑制程度更大,不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加,因此小劑量的地西他濱對(duì)患者的血液學(xué)毒性相對(duì)更小,從而對(duì)患者的免疫功能影響也更小。有研究顯示,地西他濱作為一種特異DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,能提升血液系統(tǒng)疾病患者的血小板計(jì)數(shù),小劑量的地西他濱可以調(diào)節(jié)成人免疫性血小板減少癥患者的免疫功能[11]。

本文結(jié)果顯示,兩組患者的臨床總有效率比較無(wú)明顯差異,但研究組患者的中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間、血小板恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組更短,不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組更低。提示小劑量地西他濱聯(lián)合維奈克拉對(duì)老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者的治療效果與大劑量一致,有助患者中性粒細(xì)胞和血小板水平盡快恢復(fù),且有更高的安全性。分析原因在于,維奈克拉通過改變線粒體細(xì)胞外膜通透性,使半胱天冬酶活性增加,提高腫瘤細(xì)胞凋亡信號(hào)通路活性,降低腫瘤細(xì)胞對(duì)地西他濱的耐藥性,提高腫瘤細(xì)胞對(duì)去地西他濱的敏感性[12],從而使小劑量的地西他濱也能發(fā)揮與大劑量地西他濱相同的藥物作用。而地西他濱劑量的減少,其毒副作用也自然降低,對(duì)患者的血液指標(biāo)影響更小,不良反應(yīng)發(fā)生率更低,從而有助提升生活質(zhì)量。本文結(jié)果顯示,治療后研究組生活質(zhì)量評(píng)分較對(duì)照組更高,進(jìn)一步說明小劑量地西他濱聯(lián)合維奈克拉對(duì)老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者的積極影響。

綜上所述,小劑量的地西他濱聯(lián)合維奈克拉對(duì)老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者的免疫功能和血液指標(biāo)影響較小,能夠減少患者的不良反應(yīng),促進(jìn)患者生活質(zhì)量的提升。