張玲玲 張會(huì)品 李桂英 孔 燕 馬 蘭

南京市高淳人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇南京 211300

研究發(fā)現(xiàn)，臨床上約2/5 的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者在經(jīng)過熊去氧膽酸治療后存在應(yīng)答較弱，甚至無應(yīng)答的情況，此類患者的生存期顯著短于應(yīng)答良好的患者[1]。因此分析熊去氧膽酸治療應(yīng)答效果的影響因素對(duì)于預(yù)測(cè)熊去氧膽酸治療效果和判斷預(yù)后具有重要意義。膽汁淤積和肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性破壞是原發(fā)性膽汁性肝硬化的主要病理變化，患者多伴有特異性的自身抗體表達(dá)和膽酶升高，其中抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）變化最為顯著[2-3]。紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）主要用于貧血診斷，是全血細(xì)胞分析中的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，其在疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)及炎癥性疾病的診斷等方面有重要意義[4-5]。本研究將探討AMA、RDW 與原發(fā)性膽汁性膽管炎熊去氧膽酸治療應(yīng)答效果的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，選取南京市高淳人民醫(yī)院2019 年6 月至2022 年6 月既往接受熊去氧膽酸治療的126 例原發(fā)性膽汁性膽管炎患者，根據(jù)治療應(yīng)答結(jié)局將其分為應(yīng)答良好組60 例和應(yīng)答不良組66 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)肝臟學(xué)會(huì)2009 年修訂版臨床實(shí)踐指南中的標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥18 歲；③入院后接受實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamyl transferase，GGT）水平高于正常值范圍上限或堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超過正常值上限，同時(shí)出現(xiàn)乏力、瘙癢等典型的臨床表現(xiàn)及癥狀；④在南京市高淳人民醫(yī)院醫(yī)師指導(dǎo)下規(guī)范治療1 年以上（13～15 mg/kg，分2～4 次與食物同服）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟、膽道及消化系統(tǒng)腫瘤；②自身免疫性疾病或病毒性肝炎、膽道梗阻、藥物引起的肝臟及膽道毒性；③器官移植；④資料缺失。本研究經(jīng)南京市高淳人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（2023-001-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 應(yīng)答效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)：熊去氧膽酸治療1 年，總膽紅素（total bilirubin，TBil）≤17 μmol/L，ALP≤3 倍正常上限，谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic oxalic transaminase，GOT）≤2 倍正常上限，視為應(yīng)答良好；熊去氧膽酸治療1 年，TBil＞17 μmol/L 或ALP＞3 倍正常上限或GOT＞2 倍正常上限，視為應(yīng)答不良[7]。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè)方法 采用深圳亞輝龍iFlash3000 化學(xué)發(fā)光儀（原廠試劑盒）檢測(cè)患者空腹血清AMA（貨號(hào)：C89021G）參考值為0～16 AU/ml，＞16 AU/ml 判斷為陽(yáng)性。采用美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化儀AU5800 系列（原廠試劑盒）檢測(cè)肝功能指標(biāo)：血清白蛋白（albumin，ALB）（貨號(hào)：AUZ0600）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）（貨 號(hào)：AUZ0718）、GOT（貨 號(hào)：AUZ0722）、ALP（貨 號(hào)：AU Z0312）、GGT（貨 號(hào)：AUZ0772）、TBil（貨號(hào)：AUZ0925）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）（貨號(hào)：AUZ0971）。采用日本希森美康全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀XN9000 系列（原廠試劑盒）檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo)：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、RDW。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸模型分析影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較

應(yīng)答不良組的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil水平均高于應(yīng)答良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

注ALB：白蛋白；GPT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；GOT：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；TBil：總膽紅素；DBil：直接膽紅素。

2.3 兩組血常規(guī)指標(biāo)比較

治療前，兩組WBC、PLT、Hb 測(cè)定值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組血常規(guī)指標(biāo)比較（）

表3 兩組血常規(guī)指標(biāo)比較（）

注WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT：血小板計(jì)數(shù)；Hb：血紅蛋白。

2.4 兩組RDW、AMA 檢測(cè)結(jié)果比較

治療前，應(yīng)答不良組的RDW 測(cè)定值高于應(yīng)答良好組，AMA 陽(yáng)性率低于應(yīng)答良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組RDW、AMA 檢測(cè)結(jié)果比較

2.5 RDW、AMA 與原發(fā)性膽汁性膽管炎患者熊去氧膽酸治療應(yīng)答關(guān)系的影響因素分析

以患者的治療應(yīng)答作為因變量（應(yīng)答不良=1，應(yīng)答良好=0），以患者的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil、RDW、AMA（陰性=0、陽(yáng)性=1）作為自變量建立logistic回歸模型，結(jié)果顯示GPT、GOT、GGT、TBil、DBil、RDW、AMA 均為是原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療應(yīng)答不良的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見表5。

表5 RDW、AMA 與原發(fā)性膽汁性膽管炎患者熊去氧膽酸治療應(yīng)答關(guān)系的影響因素分析

3 討論

熊去氧膽酸是原發(fā)性膽汁性膽管炎的首選治療藥物，可抑制腸道對(duì)膽汁酸的吸收、增加膽汁酸的膽汁分泌、增加肝細(xì)胞對(duì)有毒物質(zhì)的清除、刺激膽管細(xì)胞分泌富含碳酸氫根的液體、減少膽汁淤積、促進(jìn)膠束的形成、降低膽汁酸對(duì)細(xì)胞膜的毒性作用[8-13]。但有研究發(fā)現(xiàn)，約40%的患者對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不良，其中部分患者病情進(jìn)展迅速，甚至需要肝移植治療[14-16]。因此，探索影響熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎應(yīng)答效果的影響因素對(duì)判斷患者的預(yù)后具有重要意義。

肝內(nèi)膽汁淤積是原發(fā)性膽汁性膽管炎的主要病理機(jī)制，可誘發(fā)淤膽性肝損傷，影響患者肝功能。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答良好組的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil水平均低于應(yīng)答不良組。GPT、GOT、ALP、GGT 是反映肝功能的常用指標(biāo)，其水平與肝功能呈負(fù)相關(guān)，其水平較高說明原發(fā)性膽汁性膽管炎患者肝功能損傷較重，可能進(jìn)展為肝纖維化而導(dǎo)致對(duì)熊去氧膽酸治療應(yīng)答不良；相關(guān)研究提示TBil、DBil與肝內(nèi)膽汁淤積具有顯著相關(guān)性，肝內(nèi)膽汁淤積越嚴(yán)重TBil、DBil越高，因此上述結(jié)果提示熊去氧膽酸應(yīng)答不良患者可能存在較嚴(yán)重的肝內(nèi)膽汁淤積[17-20]。

有研究提示，AMA 等自身抗體檢測(cè)對(duì)診斷、治療原發(fā)性膽汁性膽管炎及判斷預(yù)后具有重要輔助價(jià)值，其中AMA 陽(yáng)性可作為原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷的重要免疫標(biāo)志[15-16，21]。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答良好組的RDW測(cè)定值低于應(yīng)答不良組，AMA 陽(yáng)性率高于應(yīng)答不良組。機(jī)體肝功能較差的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者更易出現(xiàn)應(yīng)答不良，進(jìn)而引發(fā)造血功能紊亂、鐵及葉酸等微量元素代謝障礙及營(yíng)養(yǎng)不良等情況，由于患者肝臟、脾臟損傷加速了紅細(xì)胞破壞，免疫功能損傷，因此RDW 升高、AMA 陽(yáng)性率降低[18,22]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GPT、GOT、GGT、TBil、DBil、RDW 增高，AMA 陽(yáng)性率降低是原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療應(yīng)答不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步提示基線RDW 水平及AMA 情況有望成為預(yù)測(cè)原發(fā)性膽汁性膽管炎熊去氧膽酸療效的重要指標(biāo)。

本研究對(duì)熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎應(yīng)答不良的影響因素進(jìn)行了分析，研究結(jié)果提示RDW 增高、AMA 陽(yáng)性率降低是熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性膽管炎患者應(yīng)答不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為臨床原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷、治療及判斷預(yù)后提供了數(shù)據(jù)參考。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。