陳 冰 楊春艷 付 義

1.昆明學(xué)院醫(yī)學(xué)院，云南昆明 650214；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸病學(xué)危重癥醫(yī)學(xué)?？?，云南昆明 650011

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性肺部疾病，近年來其發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢。IPF 進(jìn)展迅速，以彌漫性肺泡炎癥、間質(zhì)纖維化、肺實(shí)質(zhì)重塑為主要特征，臨床以呼吸困難進(jìn)行性加重、肺通氣及彌散功能進(jìn)行性惡化和運(yùn)動能力減退為主要特征，預(yù)后不良，確診后生存率僅為3～4 年[1-3]。IPF 診療指南指出，將吡非尼酮和尼達(dá)尼布設(shè)為有條件推薦使用的藥物，可一定程度延緩IPF 患者病情進(jìn)展[4]。目前，吡非尼酮和尼達(dá)尼布已成為新的臨床一線用藥，但對于晚期重癥患者能否真正獲益尚缺乏依據(jù)[5-6]。且由于較嚴(yán)重不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、疲勞、呼吸困難、體重下降等）及價(jià)格昂貴等因素影響藥物可及性[7-8]。由此可知，IPF 尤其晚期重癥階段是目前臨床較為棘手的難題，加強(qiáng)開展針對IPF的創(chuàng)新藥物研究具有重要意義,可望為IPF 防治提供新的有效手段。

單純現(xiàn)代醫(yī)學(xué)棘手的臨床問題是探究中醫(yī)藥作用優(yōu)勢的著力之處，中醫(yī)藥研究于重大疑難疾病上深入和聚力更有意義。云南是我國最大的中藥、民族藥資源寶庫（6 559 種藥物），可望從中挖掘探究IPF效驗(yàn)組方并明確其作用機(jī)制?！疤忑埥摺闭撝畏桨妇哂絮r明云藥特色，系針對IPF 的中醫(yī)干預(yù)方案，為國家臨床重點(diǎn)專科（中醫(yī)肺?。﹥?yōu)勢病種診療方案，已納入臨床路徑管理。目前，依據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)動態(tài)變化將IPF 分為早、晚兩期[9-10]。前期研究發(fā)現(xiàn)“天龍竭”方案應(yīng)用于IPF 早期取得較理想療效[11-12]；在此基礎(chǔ)上聚焦于治療難度更大的晚期IPF，采用隨機(jī)同期對照試驗(yàn)方法，通過觀察肺功能參數(shù)、高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）評分及涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）、趨化因子18（chemokine ccmotif ligand 18，CCL18）血清水平變化，進(jìn)行綜合療效評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年1 月于云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸病學(xué)危重癥醫(yī)學(xué)專科就診的晚期IPF 患者36 例，通過隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對照組，各18 例。試驗(yàn)組男13 例，女5 例；平均年齡（66.33±7.51）歲；平均病程（2.14±1.70）年。對照組男9 例，女9 例；平均年齡（64.44±7.11）歲；平均病程（1.83±1.62）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

采用隨機(jī)雙盲雙模擬對照臨床試驗(yàn)方法，本研究經(jīng)云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，倫理號為[2019]倫審字（99）號。

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2018 年特發(fā)性肺纖維化臨床診斷指南》[13]診療標(biāo)準(zhǔn)：①排除已知其他原因的IPF（如結(jié)締組織病、藥物毒性、環(huán)境暴露等）；②高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）HRCT 呈普通型間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)；③肺活檢組織病理學(xué)分型結(jié)合HRCT 分型符合特定的組合。滿足①和②③中一項(xiàng)即可診斷。

1.2.2 納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2018年特發(fā)性肺纖維化臨床診斷指南》[13]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②HRCT符合以蜂窩肺、牽拉性支氣管擴(kuò)張為主的晚期影像學(xué)表現(xiàn)；③年齡40～75 歲；④自愿參加此項(xiàng)研究，并簽署臨床試驗(yàn)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎和血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤及嚴(yán)重精神疾病；②實(shí)驗(yàn)室檢查有凝血功能障礙；③1個(gè)月內(nèi)接受手術(shù)治療；④參加其他臨床試驗(yàn)；⑤既往有吡非尼酮治療史；⑥試驗(yàn)進(jìn)行過程中不能配合進(jìn)行必要檢查；⑦過敏體質(zhì)，對試驗(yàn)用藥過敏。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①受試者自行聯(lián)合用藥對試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)產(chǎn)生較大影響；②受試者主動要求退出，或其他原因致試驗(yàn)期間聯(lián)系中斷；③受試者在試驗(yàn)期間因其他因素導(dǎo)致死亡。

1.2.3 治療方案 試驗(yàn)組：采用“天龍竭”治療方案。1 付/d，代煎為150 ml/袋×3 袋，每次150 ml 于餐后溫服，3次/d，忌生冷，療程為3 個(gè)月。同時(shí)服用吡非尼酮模擬劑，膠囊內(nèi)容為玉米粉。對照組：口服吡非尼酮膠囊（規(guī)格：100 mg×54 粒/盒），生產(chǎn)廠家為北京康蒂尼藥業(yè)有限公司，依據(jù)藥品說明書逐漸加量至每次600 mg，3 次/d，療程為3 個(gè)月。同時(shí)服用天龍竭模擬劑，內(nèi)容為苦蕎湯。

以上“天龍竭”治療方案用藥及模擬劑均由云南省昆明市中醫(yī)藥制劑中心統(tǒng)一制備（GPP 認(rèn)證，滇2010009HZ）。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

1.3.1 肺功能 統(tǒng)一使用德國耶格大型肺功能儀進(jìn)行肺功能檢測，記錄每位受試者肺功能相關(guān)參數(shù)：肺總量（total lung capacity，TLC）、潮氣量（tidal volume，TV）、單次呼吸法一氧化碳彌散（diffusion capacity of carbon monoxide，DLCO）指數(shù)。以TLC、TV、DLCO 實(shí)測值占預(yù)計(jì)值的百分比（%）進(jìn)行分析。

1.3.2 影像學(xué) 使用SIMENS AS128 64 排螺旋CT，統(tǒng)一層厚1.5 mm，依據(jù)HRCT 表現(xiàn)進(jìn)行評分。

①分區(qū)：將雙肺以主動脈弓及右下肺靜脈層面分為上、中、下肺區(qū)，左右共計(jì)6 個(gè)肺區(qū)（圖1）[1]。

圖1 肺部分區(qū)示意圖

②評分：根據(jù)國際HRCT 分級積分方法，將各肺區(qū)纖維化評分值累加即為HRCT 評分。0～7 分為輕度；8～15 分為中度；16～23 分為重度；24～30 分為極重度[14]。肺纖維化評分標(biāo)準(zhǔn)為0 分：未見明顯間質(zhì)性改變；1 分：有胸膜下垂直線影、胸膜下弧線影等小葉結(jié)構(gòu)異常；2 分：出現(xiàn)小支氣管血管束周圍間質(zhì)異常影、小支氣管血管束增厚、小葉輪廓變形、小葉間隔等表現(xiàn)；3 分：出現(xiàn)小葉形態(tài)異常伴小支氣管血管束周圍間質(zhì)異常影，并且有＜10 mm 的蜂窩影；4分：上述基礎(chǔ)上蜂窩影范圍擴(kuò)大到10～30 mm；5 分：小支氣管血管束周圍間質(zhì)異常影，蜂窩影范圍＞30 mm，肺紋理顯示不清或消失。

1.3.3 血清標(biāo)志物 取患者清晨空腹靜脈血，離心（3 500 r/min，r=15 cm，15 min，型號：TDZ4-WS）取上清液置于-80℃冰箱凍存，1 周內(nèi)進(jìn)行檢測，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（KL-6 生產(chǎn)商：江蘇酶免實(shí)業(yè)有限公司，貨號：MM-1712H1，規(guī)格：96T；CCL18生產(chǎn)商：江蘇酶免實(shí)業(yè)有限公司，貨號：MM-0269H1，規(guī)格：96T），用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣本中的KL-6（U/ml）、CCL18（ng/L）。實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.4 安全性評價(jià) 試驗(yàn)前后進(jìn)行肝腎功能，心電圖，血、尿常規(guī)檢查。若受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，詳細(xì)記錄其具體表現(xiàn)，判斷嚴(yán)重程度，并采取適當(dāng)處理措施。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能參數(shù)比較

治療前，兩組肺功能參數(shù)TLC、TV、DLCO 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組TLC、TV 與治療前比較及組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組DLCO 較治療前升高，且試驗(yàn)組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能參數(shù)比較（）

表1 兩組治療前后肺功能參數(shù)比較（）

注TLC：肺總量；TV：潮氣量；DLCO：單次呼吸法一氧化碳彌散。

2.2 兩組治療前后HRCT 評分比較

治療前，兩組HRCT 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組HRCT 評分與治療前比較及組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HRCT 評分比較（分，）

表2 兩組治療前后HRCT 評分比較（分，）

注HRCT：高分辨率CT。

2.3 兩組治療前后血清KL-6、CCL18 水平比較

治療前，兩組血清KL-6、CCL18 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組治療血清KL-6、CCL18 水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組血清KL-6、CCL18 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清KL-6、CCL18 水平比較（）

表3 兩組治療前后血清KL-6、CCL18 水平比較（）

注KL-6：涎液化糖鏈抗原-6；CCL18：趨化因子18。

2.4 安全性評價(jià)

臨床研究過程中，對照組4 例服用吡非尼酮后表現(xiàn)為惡心、胃脘部隱痛等，停藥及保護(hù)胃黏膜治療后癥狀緩解。兩肝腎功能、心電圖及血尿常規(guī)檢查均未見明顯異常。

3 討論

IPF 系重大疑難疾病，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，免疫炎癥反應(yīng)、成纖維細(xì)胞過度增殖活化與肺組織異常修復(fù)等觀點(diǎn)被廣泛認(rèn)可[15-20]。此外，近年來對IPF 的認(rèn)識聚焦于自噬、氧化應(yīng)激、上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化及遺傳因素等[21-24]。目前，HRCT 和肺功能均是被強(qiáng)調(diào)的、不可或缺的臨床評價(jià)IPF 療效指標(biāo)[25-26]。此外，免疫炎癥反應(yīng)標(biāo)志物KL-6、CCL18 可反映肺纖維化的活動度及預(yù)后，可作為臨床研究的觀察指標(biāo)[27-30]。在臨床上，抗纖維化藥物是IPF 治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，重點(diǎn)為早期干預(yù)、長程治療。值得警惕的是在關(guān)注療效的同時(shí)須注意副作用，尤其兩種抗纖維化藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要衡量患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

IPF 歸屬于中醫(yī)“肺痹”“肺痿”范疇。肺痹始載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論》曰“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺”“肺痹者，煩滿喘而嘔”，認(rèn)為肺痹因生活失于調(diào)養(yǎng)，精氣內(nèi)損，復(fù)感外邪積于胸中而致。肺痿病名始見于《金匱要略》，在《臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證治第一》篇言“息張口短氣者，肺痿唾沫”，在《肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》篇言“脈數(shù)虛者為肺萎”，對肺萎的病因、病機(jī)、證治、方藥進(jìn)行了論述。IPF 病程呈鮮明的動態(tài)演變，臨證秉其衍變狀態(tài)分二期論治：早期主要病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎，成纖維細(xì)胞增殖分化、膠原沉積，影像學(xué)以雙肺彌漫性磨玻璃影為主，可歸為“肺痹”狀態(tài)；晚期病理表現(xiàn)多見成纖維化后肺組織損傷，肺葉攣縮、彈性減退，影像學(xué)以蜂窩肺伴牽張性支氣管/細(xì)支管擴(kuò)張最為典型，可歸為“肺痿”狀態(tài)。晚期患者多表現(xiàn)為稍動即喘，甚而不動亦喘，或咳，咯白色泡沫樣痰，神疲倦怠乏力，爪甲及口唇發(fā)紺，舌青暗苔白，脈沉細(xì)或澀等。治以溫補(bǔ)肺腎、化痰散結(jié)通絡(luò)為主，方以麻黃細(xì)辛附子湯合天龍竭化裁。

云藥特色創(chuàng)新組方“天龍竭”由迪慶香格里拉大花紅景天、文山三七、滇龍血竭組成，研究發(fā)現(xiàn)滇龍血竭通過調(diào)節(jié)IL-4/IFN-γ 失衡，抑制炎癥反應(yīng)關(guān)鍵因子FIZZ1 在肺內(nèi)的表達(dá)，從而有效減緩博來霉素誘發(fā)的肺泡炎及纖維化進(jìn)程[31-32]；紅景天有顯著抗缺氧作用，可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的A549 細(xì)胞凋亡，顯著抑制缺氧誘導(dǎo)的肺血管新生[33]。本研究證實(shí)“天龍竭”方案與吡非尼酮比較可顯著升高DLCO 指數(shù)，提示可改善彌散功能。此外，治療前后兩組HRCT 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示試驗(yàn)所采取的兩個(gè)方案在改善晚期IPF 患者HRCT 方面均不理想，客觀反映出疾病晚期肺組織形態(tài)結(jié)構(gòu)損傷難以逆轉(zhuǎn)，治療難度極大。在炎癥因子方面，“天龍竭”論治方案可降低血清KL-6、CCL18 水平，提示其具有調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定纖維化進(jìn)程的作用。

綜上，“天龍竭”分期辨證論治方案緊扣IPF 核心病機(jī)，對晚期IPF 患者有較好效果，且治療過程中無明顯不良反應(yīng)。此外，從醫(yī)療支出方面考慮，運(yùn)用“天龍竭”方案治療IPF 所產(chǎn)生的治療費(fèi)用遠(yuǎn)低于服用吡非尼酮，可切實(shí)減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。通過此研究有望豐富IPF 治療思路與方法，但鑒于本病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，療效研究還需進(jìn)一步深入和完善。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。