阿不都許克爾·阿不都卡地爾 玉蘇甫·買提努爾 爾西丁·買買提

1.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆烏魯木齊 830011；2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830049

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)炎癥和結(jié)構(gòu)損傷為特征的持續(xù)性自身免疫性疾病，影響著世界上大約百分之一的人口[1]。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的代謝性骨病，為RA 常見的并發(fā)癥之一[2]。RA 早期可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍骨量下降，與正常人群比較，隨著RA 患者疾病進(jìn)展，OP 發(fā)病率也隨之升高，絕經(jīng)后女性患者OP 的發(fā)病率更是高達(dá)50%[3-5]。骨折是OP 最嚴(yán)重的不良后果之一[6]。OP 給RA 患者帶來嚴(yán)重不良預(yù)后，提高了RA 的致殘率和病死率，如何確定危險(xiǎn)因素并早期判斷患者預(yù)后，是醫(yī)學(xué)界目前面臨的問題。本研究應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）方法建立RA 合并OP 患者的預(yù)后預(yù)測(cè)模型并通過SHAP 解釋模型找出關(guān)鍵預(yù)后因素，將RA 合并OP 患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)性化預(yù)測(cè)，為RA 合并OP 患者的臨床研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性納入了2021 年6 月至2023 年7月新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院收治的RA 合并OP患者，共194 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；符合《老年骨質(zhì)疏松診療指南》[8]中OP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；至少完成3 個(gè)月的隨訪，隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：急、慢性感染引起的關(guān)節(jié)炎；妊娠期或哺乳期；合并惡性腫瘤。本研究通過新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院倫理審查。

1.2 預(yù)后評(píng)估

出院后以定期復(fù)查、視頻電話等方式對(duì)RA 合并OP 患者進(jìn)行為期3 個(gè)月的隨訪，在本研究中根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）標(biāo)準(zhǔn)[9]?；颊哧P(guān)節(jié)疼痛數(shù)和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)改善≥50%，并且以下5 項(xiàng)中至少3 項(xiàng)改善≥50%，定義為“ACR50”：①視覺模擬評(píng)分法評(píng)分；②醫(yī)師總體病情評(píng)估；③患者總體病情評(píng)估；④物理功能評(píng)估；⑤紅細(xì)胞沉降率或C 反應(yīng)蛋白。本研究將改善程度≤ACR50的患者納入預(yù)后不良組（46 例），改善程度＞ACR50的患者納入預(yù)后良好組（148 例）。

1.3 預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

通過單因素比較構(gòu)建隨機(jī)森林（random forest，RF）、支持向量機(jī)、樸素貝葉斯、BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、XGBoost預(yù)測(cè)模型，同時(shí)采用多因素logistic 回歸模型分析患者預(yù)后的影響因素。通過受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及PR 曲線篩選出最佳預(yù)測(cè)模型，將194 例患者作為總樣本，預(yù)測(cè)模型均采用70%的訓(xùn)練集，30%的測(cè)試集模式。采用SHAP解釋模型對(duì)最佳預(yù)測(cè)模型進(jìn)行特征解釋，并隨機(jī)抽取1 例患者進(jìn)行模型評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0、Python 3.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。通過測(cè)試集數(shù)據(jù)來評(píng)估模型的性能，評(píng)估模型預(yù)測(cè)效能的指標(biāo)有準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、F1 值及ROC、PR 曲線的相關(guān)參數(shù)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組年齡、吸煙史、職業(yè)、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素、IgM、紅細(xì)胞沉降率、谷草轉(zhuǎn)氨酶、熱鹽包治療情況、針灸治療情況、推拿治療情況、骨質(zhì)疏松儀治療情況、關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分期、患者健康評(píng)定量表評(píng)分、視覺模擬評(píng)分法評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 RA 合并OP 患者預(yù)后不良的影響因素分析

將年齡、吸煙史（有=1，無=0）、職業(yè)（體力勞動(dòng)=1，腦力勞動(dòng)=0）、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素、IgM、紅細(xì)胞沉降率、谷草轉(zhuǎn)氨酶、熱鹽包治療（使用=1，未使用=0）、針灸治療（使用=1，未使用=0）、推拿治療（使用=1，未使用=0）、骨質(zhì)疏松儀治療（使用=1，未使用=0）、關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分期（Ⅳ級(jí)=3，Ⅲ級(jí)=2，Ⅱ級(jí)=1，Ⅰ級(jí)=0）、患者健康評(píng)定量表評(píng)分、視覺模擬評(píng)分法評(píng)分作為自變量，RA 合并OP 患者預(yù)后情況為因變量（不良=1，良好=0）進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，年齡、職業(yè)、是否使用骨質(zhì)疏松儀治療、關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分期、患者健康評(píng)定量表評(píng)分是RA 合并OP患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 RA 合并OP 患者預(yù)后不良的影響因素分析

2.3 預(yù)測(cè)模型結(jié)果比較分析

將年齡、吸煙史、職業(yè)、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素、IgM、紅細(xì)胞沉降率、谷草轉(zhuǎn)氨酶、熱鹽包治療情況、針灸治療情況、推拿治療情況、骨質(zhì)疏松儀治療情況、關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分期、患者健康評(píng)定量表評(píng)分、視覺模擬評(píng)分法評(píng)分預(yù)后預(yù)測(cè)模型中，采用6 種算法進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示，測(cè)試集在RF 預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)性能最好，可信性最高。見圖1～2、表3。

圖1 6 種算法預(yù)測(cè)模型的受試者操作特征曲線

圖2 6 種算法預(yù)測(cè)模型的PR 曲線

表3 6 種算法模型在測(cè)試集中預(yù)測(cè)效果比較

2.4 基于SHAP 解釋模型的RA 合并OP 患者預(yù)后影響因子分析

SHAP 解釋模型顯示，類風(fēng)濕因子水平、患者健康評(píng)定量表評(píng)分、職業(yè)等均為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥患者預(yù)后不良的影響因素。見圖3?；颊吣Ｐ驮u(píng)估結(jié)果中藍(lán)色代表該特征對(duì)預(yù)測(cè)有負(fù)向影響（箭頭朝左），紅色代表該特征對(duì)預(yù)測(cè)有正向影響（箭頭朝右），預(yù)測(cè)結(jié)果顯示類風(fēng)濕因子水平、職業(yè)、患者健康評(píng)定量表評(píng)分、年齡、是否推拿治療為該例患者預(yù)后的主要影響因素。該例患者SHAP 值為0.50，基礎(chǔ)預(yù)測(cè)值為0.56，提示模型預(yù)測(cè)其發(fā)生預(yù)后不良的可能性較小。見圖4。

圖3 隨機(jī)森林預(yù)測(cè)模型的SHAP 解釋模型

圖4 抽取患者的模型評(píng)估

3 討論

RA 會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍骨量減少和全身性骨丟失，從而增加OP 的風(fēng)險(xiǎn)[10]。流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，全球每年大約發(fā)生900 萬例由OP 引起的脆性骨折，進(jìn)而導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。因此，明確患者預(yù)后的影響因素是制訂針對(duì)性干預(yù)措施的重要前提。

近年來，由于ML 在獲取數(shù)據(jù)體征與分析復(fù)雜數(shù)據(jù)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，并且能夠快速和高精度的檢測(cè)疾病，ML 越來越受到關(guān)注[12-14]。本研究將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的特征納入XGBoost、RF、支持向量機(jī)、樸素貝葉斯、BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、logistic 回歸模型構(gòu)建RA 合并OP 患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型。結(jié)果顯示，RF 模型預(yù)測(cè)效能和可信性最高，可為前瞻性研究提供相應(yīng)的支持。在后續(xù)研究中可開發(fā)應(yīng)用于RA 合并OP 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)軟件，預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。

本研究基于RF 算法的RA 合并OP 患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型的SHAP 特征解釋結(jié)果顯示，類風(fēng)濕因子、患者健康評(píng)定量表評(píng)分、年齡、視覺模擬評(píng)分法評(píng)分、關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分期、職業(yè)、骨質(zhì)疏松儀治療是RA 合并OP 患者預(yù)后的影響因素，與logistic 回歸預(yù)測(cè)中的獨(dú)立影響因素部分重合。有研究表明，檢測(cè)患者血液中特異性因子水平變化可預(yù)測(cè)患者預(yù)后[15]。Li 等[16]研究得出IgA、IgG、IgM 水平是預(yù)測(cè)RA 風(fēng)險(xiǎn)的有價(jià)值指標(biāo)，其值越高患者發(fā)生預(yù)后不良的可能性越高。相關(guān)研究表明，隨著年齡及RA 病情進(jìn)展，病程＞6 個(gè)月的RA 患者中，大約有30%會(huì)發(fā)展成OP，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳[17]。早期合理治療對(duì)患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量是至關(guān)重要，本研究發(fā)現(xiàn)，患者功能狀態(tài)分期越高，其預(yù)后越差。此外，本研究中發(fā)現(xiàn)與腦力勞動(dòng)者比較，從事體力勞動(dòng)者會(huì)增加RA 預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，這與既往研究報(bào)道一致[18-20]。Lee 等[21]在研究中得出患者健康評(píng)估問卷評(píng)分是RA 患者持續(xù)緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。推拿等作為中醫(yī)特色療法，對(duì)RA 合并OP 患者有一定的效果[22-25]。

綜上所述，對(duì)RA 合并OP 患者制訂精準(zhǔn)、個(gè)體化的治療策略，可有效改善預(yù)后和生活質(zhì)量?；贛L算法的RA 合并OP 患者預(yù)后不良預(yù)測(cè)模型能有效地預(yù)測(cè)患者發(fā)生預(yù)后不良情況，能夠?yàn)榛颊哳A(yù)后預(yù)測(cè)及對(duì)疾病的預(yù)防和干預(yù)提供一定的參考。然而，本研究有一定的局限性：①患者數(shù)據(jù)僅來自一家醫(yī)院，數(shù)據(jù)可能有一定的偏差。②數(shù)據(jù)樣本量不夠大，但是預(yù)測(cè)效果較好，這可能跟數(shù)據(jù)質(zhì)量、特征選擇等因素有關(guān)，因此需要擴(kuò)大樣本量檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆夯芰?。今后的研究中可以擴(kuò)大樣本量，納入不同地區(qū)的人群，開展多中心和大樣本量的隊(duì)列研究，優(yōu)化模型的準(zhǔn)確性，進(jìn)一步驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的性能。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。