林 勇 孟立鋒 覃柳菊 李 鵬 許 欣

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院教學(xué)部，廣西南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，廣西南寧 530023；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，廣西南寧 530023；4.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)院辦公室，廣西南寧 530023

腎病綜合征可增加患兒蛋白尿外排泄量，引起低蛋白血癥、水腫等癥狀，有著較高的發(fā)病率，若治療不及時，易引起腎功能衰竭[1-2]。常規(guī)激素治療雖有一定效果，但會增加血液黏稠度，易形成血栓，故在常規(guī)治療基礎(chǔ)上如何有效改善血液高凝狀態(tài)是臨床關(guān)注的重要問題[3]。既往臨床多采用低分子肝素治療，雖有一定抗凝作用，但效果欠佳[4]；近年來，雙嘧達(dá)莫在抗血栓形成中取得了顯著成果[5]。同時，在糖尿病、慢性腎病等患者中均發(fā)現(xiàn)β2糖蛋白Ⅰ（β2-glycoproteinⅠ，β2-GPⅠ）/氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipop-rotein，ox-LDL）復(fù)合物，但該指標(biāo)在腎病綜合征中的研究尚不多見[6]。故本研究對此展開初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2021 年4 月至2022 年6 月收治的90 例腎病綜合征患兒，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照A 組（30 例）、對照B 組（30 例）和觀察組（30 例）。對照A 組男13 例，女17 例；年齡2～11 歲，平均（7.08±2.19）歲；病程2～12 個月，平均（6.58±1.32）個月。對照B 組男15 例，女15 例；年齡1～11 歲，平均（7.06±2.18）歲；病程1～10 個月，平均（6.19±1.08）個月。觀察組男15 例，女15 例；年齡1～12 歲，平均（7.41±2.24）歲；病程1～11 個月，平均（6.38±1.44）個月。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》[7]中腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤12 歲；②患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①紫癜性腎炎等繼發(fā)性腎病綜合征；②合并其他惡性腫瘤；③凝血功能障礙；④器官功能嚴(yán)重受損；⑤近30 d 內(nèi)接受促凝、抗凝等藥物治療；⑥近90 d 內(nèi)接受激素治療；⑦有藥物過敏史；⑧未完成治療或失訪。

1.2 治療方法

三組均行常規(guī)對癥治療，包括攝入優(yōu)質(zhì)蛋白、口服維生素D3400 IU/d、抗感染等。對照A 組口服甲潑尼龍（意大利輝瑞制藥，生產(chǎn)批號：A77801，規(guī)格：4 mg/片），初始給藥劑量：1.5～2.0 mg/kg，2～3 次/d，根據(jù)患兒年齡、體重適當(dāng)調(diào)整劑量，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后鞏固2 周，每間隔1 d 給藥1次；皮下注射低分子肝素（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，生產(chǎn)批號：12101813，規(guī)格：1 ml/5 000 U），100～150 U/kg，1 次/d。對照B 組口服甲潑尼龍，用藥劑量與對照A 組一致；口服雙嘧達(dá)莫（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號：789002，規(guī)格：25 mg/片），25 mg/次，3 次/d。觀察組口服甲潑尼龍，用藥劑量與對照A 組一致；皮下注射低分子肝素，用藥劑量與對照A 組一致；口服雙嘧達(dá)莫，用藥劑量與對照B 組一致。三組均連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果 治愈：24 h 尿蛋白定量連續(xù)測量≥3次均顯示陰性，且含量≤0.1 g/d，水腫癥狀與相關(guān)體征消失，腎功能正常，血漿白蛋白≥35 g/L；顯效：水腫等體征、癥狀完全消失，血漿白蛋白有一定改善，24 h 尿蛋白定量連續(xù)測量≥3 次均顯示陰性，且含量≤0.15g/d；有效：血漿白蛋白有一定改善，24 h 尿蛋白檢測呈弱陽性或陰性，且含量≤0.5 g/d；無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 實驗室指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定凝血指標(biāo)[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）]，腎功能指標(biāo)[血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、24 h 尿蛋白定量]、β2-GPⅠ/ox-LDL 復(fù)合物；免疫比濁法測定內(nèi)皮功能指標(biāo)[內(nèi)皮素1（endothelins-1，ET-1）、血管性血友病因子（vonWillebrand factor，vWF）]。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計患者治療期間皮下瘀斑、頭暈及惡心、嘔吐的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療效果比較

觀察組與對照A 組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組療效優(yōu)于對照B 組（P＜0.05）。見表1。

表1 三組治療效果比較[例（%）]

2.2 三組治療前后凝血功能比較

治療后，觀察組APTT、PT 水平長于對照A 組和對照B 組，F(xiàn)IB、D-D 水平低于對照A 組和對照B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組治療前后凝血功能比較（±s）

表2 三組治療前后凝血功能比較（±s）

注t1、P1 為觀察組與對照A 組治療前比較；t2、P2 為觀察組與對照B組治療前比較；t3、P3 為觀察組與對照A 組治療后比較；t4、P4 為觀察組與對照B 組治療后比較。APTT：活化部分凝血活酶時間；PT：凝血酶原時間；FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體。

2.3 三組治療前后腎功能指標(biāo)比較

治療后，觀察組BUN、CysC、Scr、24 h 尿蛋白定量水平低于對照A 組和對照B 組（P＜0.05）。見表3。

表3 三組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 三組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

注t1、P1 為觀察組與對照A 組治療前比較；t2、P2 為觀察組與對照B組治療前比較；t3、P3 為觀察組與對照A 組治療后比較；t4、P4 為觀察組與對照B 組治療后比較。BUN：血尿素氮；CysC：胱抑素C；Scr：血肌酐。

2.4 三組治療前后內(nèi)皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 復(fù)合物比較

治療后，觀察組ET-1、vWF、β2-GPⅠ/ox-LDL 復(fù)合物水平低于對照A 組和對照B 組（P＜0.05）。見表4。

表4 三組治療前后內(nèi)皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 復(fù)合物比較（±s）

表4 三組治療前后內(nèi)皮功能及β2-GPⅠ/ox-LDL 復(fù)合物比較（±s）

注t1、P1 為觀察組與對照A 組治療前比較；t2、P2 為觀察組與對照B組治療前比較；t3、P3 為觀察組與對照A 組治療后比較；t4、P4 為觀察組與對照B 組治療后比較。ET-1：內(nèi)皮素1；vWF：血管性血友病因子；β2-GPⅠ ：β2 糖蛋白Ⅰ ；ox-LDL：氧化低密度脂蛋白。

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組與對照A 組和對照B 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

腎病綜合征患兒多以高脂血癥、水腫、高蛋白尿等為主要臨床表現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是引起該病的主要危險因素[8-9]。既往臨床多給予糾正電解質(zhì)、抗感染等對癥治療，同時配合甲潑尼龍片口服干預(yù)[10-11]。近年來，低分子肝素皮下注射療法得到較多應(yīng)用[12]。隨著雙嘧達(dá)莫在抗血栓治療中的廣泛應(yīng)用，在甲潑尼龍用藥基礎(chǔ)上，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合低分子肝素用于腎病綜合征患兒治療的可行性已得到驗證[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照A 組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組療效優(yōu)于對照B組（P＜0.05）；與薛坤等[14]報道相似?？赡苁且驗榧诐娔猃埗唐谟盟幙蛇_(dá)到免疫抑制及抗感染等功效，能有效減少尿蛋白滲出；低分子肝素可使多種凝血酶活性受到抑制，有效緩解血液高凝狀態(tài)；雙嘧達(dá)莫可抑制凝血酶、腎上腺素等引起的血小板釋放反應(yīng)，增加血小板中環(huán)磷酸腺苷，抑制血小板早期聚集[15-16]。三者聯(lián)合可實現(xiàn)有效抗感染、抗凝、抗血小板聚集的目的，可幫助患者在短期內(nèi)快速緩解病情，取得良好療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組APTT、PT 長于對照A組和對照B 組，F(xiàn)IB、D-D、ET-1、vWF、β2-GPⅠ/ox-LDL復(fù)合物水平低于對照A 組和對照B 組。提示雙嘧達(dá)莫聯(lián)合低分子肝素治療可改善血液高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能，與既往研究結(jié)果相似[17]。APTT、PT、D-D、FIB 是臨床常用凝血指標(biāo)，β2-GPⅠ和ox-LDL 可反映血凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能變化[17-18]。且有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激亢進(jìn)和脂代謝異常會導(dǎo)致β2-GPⅠ/ox-LDL 復(fù)合物表達(dá)失衡，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損[19]。ET-1、vWF 可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及其受損情況[20-21]。分析原因，可能是因為常規(guī)治療會加劇血液高凝狀態(tài)，提升FIB、D-D 等水平，而通過聯(lián)合雙嘧達(dá)莫與低分子肝素可有效延長患兒APTT 及PT，降低FIB、D-D 水平，緩解血液高凝狀態(tài)；同時雙嘧達(dá)莫聯(lián)合低分子肝素可改善脂質(zhì)代謝，降低脂蛋白堆積，減少產(chǎn)生過氧化脂蛋白，維護(hù)β2-GPⅠ/ox-LDL 復(fù)合物表達(dá)平衡[22-23]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后BUN、CysC、Scr、24 h 尿蛋白定量水平低于對照A 組和B 組。提示雙嘧達(dá)莫聯(lián)合低分子肝素可改善腎功能?？赡苁且驗槎呗?lián)合能抑制釋放組胺等毒性物質(zhì)，改善腎小球基底膜通透性，減少蛋白尿外排量，從而改善患兒腎功能[24-26]。此外，本研究中三組治療后均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示雙嘧達(dá)莫及低分子肝素有一定用藥安全性，臨床可結(jié)合患兒實際病情合理用藥。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合低分子肝素可提高腎病綜合征患兒治療效果，改善血液高凝狀態(tài)及腎功能，降低血管內(nèi)皮損傷。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。