張靈，張津翌，范茂飛，劉輝*（貴州省安順市人民醫(yī)院，.藥劑科，.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 安順 56000）

復(fù)方磺胺甲噁唑作為抗耶氏肺孢子菌肺炎一線治療藥物，臨床應(yīng)用較廣泛，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高。臨床報(bào)道較多的不良反應(yīng)主要為皮疹、惡心、嘔吐、肝臟損害、血小板減少等；嚴(yán)重的不良反應(yīng)較少見，一旦出現(xiàn)仍然有致命的危險(xiǎn)。臨床藥師在藥學(xué)實(shí)踐中成功處置了1例復(fù)方磺胺甲噁唑疑致全血細(xì)胞減少伴藥物性肝損傷患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者，男，71歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰4年，再發(fā)加重伴發(fā)熱10 d”于2023年1月13日入院治療。3個(gè)月前診斷為雙肺肺炎（耶氏肺孢子菌、流感嗜血桿菌感染）、前縱隔腫瘤，輕度貧血等；2023年1月3日患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰遂再次入院治療。查體：體溫（T）37.3℃，心率（R）70次·min-1，呼吸（P）26次·min-1，血壓（BP）118/65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神清、精神萎靡，雙肺可聞及哮鳴音及濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查示：白細(xì)胞（WBC）4.84×109·L-1、中性粒細(xì)胞百分比66.7%、紅細(xì)胞（RBC）2.68×1012·L-1↓、血紅蛋白（Hb）79 g·L-1↓、血小板（PLT）118×109·L-1↓、C反應(yīng)蛋白（CRP）134.34 mg·L-1↑、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）15 U·L-1、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）26 U·L-1，尿常規(guī)、乙肝、丙肝、人類免疫缺陷病毒、梅毒等無(wú)異常。胸部CT示前縱隔腫瘤，雙肺支氣管擴(kuò)張并感染。既往有高血壓病病史、自訴對(duì)“青霉素、阿托伐他汀”等藥物過敏，否認(rèn)食物過敏史。入院主要診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）、支氣管擴(kuò)張并感染并咯血，原發(fā)性高血壓3級(jí) 很高危組，前縱隔腫瘤等。

入院后先后給予頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，多索茶堿、氨溴索等止咳平喘化痰，主要治療藥物及相關(guān)指標(biāo)變化見表1～2。D7患者仍有發(fā)熱，痰NGS示耶氏肺孢子菌，序列數(shù)8407；加用磺胺甲噁唑片口服1.44 g q6h抗耶氏肺孢子菌治療，D9復(fù)查：WBC 3.78×109·L-1、RBC 2.60×1012·L-1↓、Hb 76 g·L-1↓、PLT 87×109·L-1↓；ALT 113 U·L-1↑、AST 157 U·L-1↑，CRP 32.85，WBC、PLT較前減少，轉(zhuǎn)氨酶較前升高。D11復(fù)查示全血細(xì)胞減少：WBC 2.08×109·L-1↓、RBC 2.37×1012·L-1↓、Hb 69 g·L-1↓、PLT 59×109·L-1↓；ALT 198 U·L-1↑、AST 235 U·L-1↑；轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)一步升高。D13臨床藥師會(huì)診考慮復(fù)方磺胺甲噁唑引起不良反應(yīng)可能性較大，建議停用，醫(yī)師采納，同時(shí)給予異甘草酸鎂注射液20 mL ivgtt qd保肝治療，咖啡酸片0.2 g po tid，生血寶合劑15 mL po tid，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液150 μg ih st升白細(xì)胞和血小板。D16患者再次發(fā)熱，復(fù)查WBC 5.12×109·L-1、RBC 2.74×1012·L-1↓、Hb 82 g·L-1↓、PLT 92×109·L-1↓；ALT 226 U·L-1↑、AST 123 U·L-1↑，降鈣素原（PCT）0.146 ng·mL-1↑，（1，3）-β-D葡聚糖 139.8 pg·mL-1↑。臨床藥師建議加用還原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd保肝，注射用醋酸卡泊芬凈70 mg ivgtt qd（首劑）抗真菌治療，臨床醫(yī)師采納。D25復(fù)查：WBC 4.88×109·L-1、RBC 2.56×1012·L-1↓、Hb 77 g·L-1↓、PLT 250×109·L-1；ALT 77 U·L-1↑、AST 32 U·L-1。骨髓涂片示：骨髓增生活躍。臨床藥師會(huì)診考慮患者WBC、PLT及轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)均較前恢復(fù)，抗耶氏肺孢子菌感染治療需達(dá)療程，建議加用復(fù)方磺胺甲噁唑片口服1.92 g q8h，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能，醫(yī)師采納。D30復(fù)查：WBC 3.50×109·L-1、RBC 2.53×1012·L-1↓、Hb 80 g·L-1↓、PLT 172×109·L-1；ALT 29 U·L-1、AST 18 U·L-1。遂予出院。

表1 血細(xì)胞、轉(zhuǎn)氨酶變化

表2 主要治療藥物

2 討論

全血細(xì)胞減少是臨床上較常見的一種血液學(xué)表現(xiàn)，其原因較復(fù)雜，包含血液系統(tǒng)疾病、感染、腫瘤等相關(guān)因素[1]。D11患者達(dá)到全血細(xì)胞減少臨床診斷，轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)一步升高，其中AST上升超過正常上限5倍。結(jié)合患者既往住院史，入院時(shí)檢查提示RBC、Hb降低，考慮與患者既往前縱隔腫瘤、輕度貧血疾病相關(guān)；患者無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病，且肝炎病毒指標(biāo)為陰性，加用復(fù)方磺胺甲噁唑期間肺部感染癥狀有所好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱，感染指標(biāo)CRP較前下降，考慮全血細(xì)胞減少由感染加重引起可能性不大，同時(shí)基本排除其他疾病或病情進(jìn)展導(dǎo)致全血細(xì)胞減少及肝功能損害情況，臨床藥師會(huì)診考慮藥物因素可能性較大；且基于肝損傷生物化學(xué)異常模式的臨床分型和R值，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[2-3]。通過評(píng)估，該患者DILI屬于混合型。梳理患者用藥史，考慮復(fù)方磺胺甲噁唑引起全血細(xì)胞減少伴肝功能損害可能性最大，暫時(shí)停用該藥。同時(shí)積極給予保肝、升白細(xì)胞和血小板治療，經(jīng)過治療后患者白細(xì)胞、血小板、轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常。根據(jù) Naranjo’s評(píng)估量表對(duì)其關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，復(fù)方磺胺甲噁唑得分為5分（見表3）；同時(shí)根據(jù)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷5項(xiàng)原則[4]，認(rèn)為該藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與復(fù)方磺胺甲噁唑的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。

表3 復(fù)方磺胺甲噁唑致全血細(xì)胞減少伴藥物性肝損傷的Naranjo’s評(píng)估結(jié)果

復(fù)方磺胺甲噁唑致全血細(xì)胞減少、肝功能損傷以往均有文獻(xiàn)報(bào)道[2，5]，但兩者同時(shí)發(fā)生的報(bào)道尚未見?；前芳讎f唑主要作用于二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶選擇性抑制二氫葉酸還原酶，兩者合用可使細(xì)菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，長(zhǎng)期或大劑量使用時(shí)，復(fù)方磺胺甲噁唑可能會(huì)減少葉酸的生成導(dǎo)致貧血等，但是否因此引起全血細(xì)胞減少還有待考證[5-6]。有文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方磺胺甲噁唑的嚴(yán)重不良反應(yīng)與血清甲氧芐啶、磺胺甲噁唑濃度有關(guān)[5，7]，該例患者缺少?gòu)?fù)方磺胺甲噁唑血藥濃度數(shù)據(jù)，無(wú)法判斷全血細(xì)胞減少是否與其體內(nèi)濃度相關(guān)。復(fù)方磺胺甲噁唑引起藥物性肝損傷說明書已知，早期已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道。復(fù)方磺胺甲噁唑主要在肝臟中進(jìn)行代謝，對(duì)肝細(xì)胞易造成損傷及膽汁淤積[2，8]；有研究報(bào)道，復(fù)方磺胺甲噁唑抑制肝細(xì)胞中的溶酶體磷脂酶A，可能與引起肝功能損害有關(guān)[2，9]。綜上，結(jié)合本例患者，再次使用復(fù)方磺胺甲噁唑后并未發(fā)生類似不良反應(yīng)，考慮該嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生可能與復(fù)方磺胺甲噁唑給藥頻次有關(guān)；同時(shí)也與該患者的個(gè)體因素相關(guān)，免疫力低下、感染程度重等，均可能是該患者發(fā)生此嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的誘因。

3 小結(jié)

臨床治療過程中，藥物不良反應(yīng)時(shí)常發(fā)生。本案例中，臨床藥師通過收集整理患者疾病史、用藥史，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可疑藥物并停藥對(duì)癥處理；同時(shí)為患者制訂合適的抗耶氏肺孢子菌肺炎方案，對(duì)療效及不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)，充分發(fā)揮了臨床藥師的作用。在臨床上遇到治療方案出現(xiàn)矛盾時(shí)，臨床藥師利用自身專業(yè)知識(shí)，權(quán)衡利弊，協(xié)助醫(yī)師為患者制訂出最佳的治療方案，體現(xiàn)了臨床藥師的價(jià)值。