李小波，楊龍娜，容玉儀，趙建彬，周國堅(jiān)（.珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 珠海 5900；.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 59000）

米非司酮為孕激素受體拮抗劑，黃體酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，臨床上廣泛用于終止早孕的預(yù)處理誘導(dǎo)劑，配伍米索前列醇、依沙吖啶或縮宮素以及手術(shù)流產(chǎn)等，以提高孕早期流產(chǎn)的有效性和安全性[1-2]，有效性可提高約20%[3]，具有更高的成本效益[4-5]。米非司酮可能導(dǎo)致蛻膜出血、供血不足及蛻膜細(xì)胞死亡，其批準(zhǔn)適應(yīng)證包括催經(jīng)止孕、終止早孕等；還有超適應(yīng)證的臨床應(yīng)用如異位妊娠、終止中期妊娠、孕中晚期死胎引產(chǎn)、流產(chǎn)前宮頸擴(kuò)張、手術(shù)操作前宮頸處理、子宮腺肌病和平滑肌瘤等[6]。

宮頸機(jī)能不全是指妊娠后，未足月前宮頸展平、變薄，宮頸管擴(kuò)張、變寬、縮短的臨床狀態(tài)，最終導(dǎo)致中期流產(chǎn)或早產(chǎn)，是導(dǎo)致復(fù)發(fā)流產(chǎn)和早產(chǎn)的主要疾病之一[7]，發(fā)病率為0.1%～2%，病因機(jī)制復(fù)雜，多在孕中晚期才出現(xiàn)癥狀而被發(fā)現(xiàn)診斷，預(yù)后欠佳，主要治療方案黃體酮、宮頸托、宮頸環(huán)扎術(shù)[8]，大多數(shù)指南對(duì)宮頸機(jī)能不全不推薦雙胎妊娠的積極治療，也不建議兩種以上治療方案聯(lián)合使用。宮頸機(jī)能不全的高危因素主要包括孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、多囊卵巢綜合征、輔助生殖技術(shù)、宮頸陰道炎、宮頸錐切術(shù)史、早產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史、刮宮術(shù)史、第二產(chǎn)程延長史、急產(chǎn)史等[9]。

筆者就米非司酮終止妊娠經(jīng)逆轉(zhuǎn)治療繼發(fā)宮頸機(jī)能不全的情況，通過PubMed、EBSCO和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫檢索“米非司酮、妊娠、宮頸機(jī)能不全”等關(guān)鍵詞組合，檢索最近10年文獻(xiàn)，綜合30余篇文獻(xiàn)對(duì)米非司酮終止妊娠和對(duì)宮頸功能影響的可能機(jī)制，以及逆轉(zhuǎn)治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析。

1 病歷資料與治療經(jīng)過

孕婦32歲，身高165 cm，孕前體重50 kg，BMI 18.37 kg·m-2，適齡結(jié)婚，孕1產(chǎn)0。平素月經(jīng)規(guī)則，初潮15歲，5/28 d，量中，偶有痛經(jīng)。既往體健，2013年2月行開腹右側(cè)卵巢內(nèi)子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除術(shù)＋盆腔粘連松解術(shù)。家族史無異常，無藥物過敏史。

2022年1月24日行體外受精胚胎移植術(shù)（IVFET）移植凍胚兩枚，推測(cè)末次月經(jīng)1月6日，預(yù)產(chǎn)期10月13日。3月11日（停經(jīng)9＋1周）早孕B超示“宮內(nèi)早孕、存活，胎芽23 mm/22 mm”，符合孕周?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)（OGTT）3.67-10.08-7.63 mmol·L-1，飲食及運(yùn)動(dòng)控制血糖好。孕期頸部半透明厚度（NT）、地中海貧血、無創(chuàng)DNA、中晚期胎兒畸形篩查等未見明顯異常。未行早期、中期唐氏篩查。

5月12日（孕18周）孕婦上班突感無明顯誘因陰道出血，月經(jīng)量，偶有下腹墜脹感，無腹痛，以“先兆流產(chǎn)”急入某院就診，予阿托西班保胎、頭孢哌酮抗感染。當(dāng)日晚間因病情由外院轉(zhuǎn)入本院，予硫酸鎂保胎、頭孢哌酮抗感染，簽字告知難免流產(chǎn)可能。次日孕婦要求終止妊娠，遂于5月14日頓服米非司酮200 mg，當(dāng)日復(fù)查超聲提示血腫未見明顯增大，孕婦自覺癥狀好轉(zhuǎn)，要求繼續(xù)妊娠。5月15日開始予地屈孕酮口服10 mg tid，黃體酮肌內(nèi)注射20 mg qd，保胎治療。5月19日復(fù)查B超示宮內(nèi)雙活胎，續(xù)予阿托西班一個(gè)療程抑制宮縮，地屈孕酮、黃體酮等保胎治療半個(gè)月后出院，定期產(chǎn)檢。

7月1日（孕25＋1周）B超診斷宮頸機(jī)能不全：宮頸內(nèi)口擴(kuò)張，呈漏斗狀，內(nèi)口分離11 mm，擴(kuò)張長度11 mm，剩余宮頸長18 mm（見圖1A）。7月22日（孕28＋1周）下腹緊縮感，伴褐色分泌物，查B超提示：宮頸內(nèi)口擴(kuò)張，呈漏斗狀，內(nèi)口分離17 mm，擴(kuò)張長度20 mm，剩余宮頸長3 mm（見圖1B）?？紤]“宮頸機(jī)能不全”入院。入院完善相關(guān)檢查，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，予地塞米松促胎肺成熟、硫酸鎂腦保護(hù)治療，交替硝苯地平及吲哚美辛抑制宮縮，間斷自備阿托西班抑制宮縮。宮頸機(jī)能不全呈進(jìn)展性，8月1日（孕29＋4周）宮頸機(jī)能篩查B超示宮頸管全程擴(kuò)張，8月15日頸管全程U形擴(kuò)張，較寬處約4.1 cm（見圖1C）。住院期間每周復(fù)查血常規(guī)及感染指標(biāo)未見異常，7月1日（孕25＋1周）孕中晚期四維胎兒畸形篩查未見明顯異常。

圖1 宮頸機(jī)能篩查B超

8月26日（孕33＋1周）下腹陣痛，陰道流血性分泌物，無陰道流液，查宮口開6 cm，先露S-1，早產(chǎn)臨產(chǎn)，保胎已無法繼續(xù)，告知孕婦及家屬知情同意后行剖宮產(chǎn)。分娩順利，兩女嬰，體重1980/2150 g，身長40/42 cm，Apgar評(píng)分均為1 min 9分（膚色-1分）、5 min 10分、10 min 10分。新生兒因早產(chǎn)轉(zhuǎn)送至新生兒科治療，精神反應(yīng)好，出現(xiàn)氣促，無發(fā)紺，考慮早產(chǎn)新生兒呼吸窘迫，予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、咖啡因興奮呼吸，維生素K1預(yù)防出血、靜脈營養(yǎng)支持、藍(lán)光退黃等對(duì)癥治療，轉(zhuǎn)歸較好。

2 討論

2.1 米非司酮促宮頸擴(kuò)張、軟化和成熟

孕婦病史可知其宮頸機(jī)能不全的高危因素有輔助生殖技術(shù)和宮頸陰道炎，孕25＋1周臨床診斷宮頸機(jī)能不全。孕婦曾于孕18＋2周因先兆流產(chǎn)服用米非司酮（服藥200 mg）終止妊娠，后改變主意逆轉(zhuǎn)治療繼續(xù)妊娠，米非司酮對(duì)繼續(xù)妊娠的影響不容忽視。

米非司酮能促進(jìn)宮頸擴(kuò)張。因其對(duì)宮頸前列腺素的影響，可使宮頸擴(kuò)張和軟化，為用于輔助流產(chǎn)手術(shù)的宮頸準(zhǔn)備[6]，放置宮頸擴(kuò)張器的有效輔助手段[10]。

米非司酮降低宮頸膠原蛋白含量促宮頸軟化。米非司酮拮抗抑制孕酮和局部炎癥，控制的宮頸重塑，調(diào)節(jié)劑宮頸分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（PGRN）和顆粒蛋白前體（SLPI）表達(dá)水平[11]。子宮頸承重部分是基質(zhì)，由富含膠原蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)組成[12]。米非司酮用于流產(chǎn)可能影響正常妊娠所需的宮頸膠原蛋白的膠原交聯(lián)密度和結(jié)構(gòu)組織的進(jìn)行性變化，導(dǎo)致膠原蛋白含量下降[13]，從而影響宮頸的機(jī)械承載特性，為宮頸軟化、成熟的特定分子途徑[14]。

米非司酮能促進(jìn)宮頸成熟，可提高Bishop評(píng)分，作為宮頸成熟的誘導(dǎo)劑使用，并可減少其他分娩誘導(dǎo)劑的劑量[15]。米非司酮可有效誘導(dǎo)足月妊娠宮頸成熟，用于引產(chǎn)和自然分娩，母體和新生兒結(jié)局沒有顯著差異[16-17]。分娩前米非司酮促宮頸成熟，服用第一次米非司酮200 mg，44.6%的孕婦子宮頸成熟并自然分娩；第二次米非司酮200 mg后，再有69.1% 的孕婦宮頸成熟和90.6%的自然分娩[18]。

宮頸機(jī)能不全的病因和病理生理機(jī)制尚不完全清楚，主要集中在Shirodkar概述的宮頸生理紊亂和Lash提出的瘢痕組織理論[19]。米非司酮促宮頸擴(kuò)張、軟化和成熟，影響宮頸的機(jī)械承載特性，該藥物因素對(duì)宮頸生理功能的影響是否會(huì)誘發(fā)或促進(jìn)宮頸機(jī)能不全，值得臨床警惕，也有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。米非司酮具有吸收快和半衰期長（t1/2在25～30 h）的藥代動(dòng)力學(xué)特征。值得注意的是，在攝入單劑量米非司酮（100～800 mg）后，血清樣本24 h后質(zhì)量濃度均約為1000 ng·mL-1[20]，單劑量米非司酮對(duì)宮頸的影響是相同的。米非司酮的使用會(huì)增加早產(chǎn)概率，但具體原因尚不清楚，而宮頸機(jī)能不全也是早產(chǎn)的主要原因，目前未見國內(nèi)外米非司酮與宮頸機(jī)能不全關(guān)系的報(bào)道。

2.2 使用米非司酮后逆轉(zhuǎn)妊娠的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

孕婦因先兆流產(chǎn)使用米非司酮終止妊娠，改變主意后決定繼續(xù)妊娠，臨床予孕酮進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療，一個(gè)半月后繼發(fā)宮頸機(jī)能不全，主要予以藥物抑制宮縮和輔助休息治療，最后獲得良好妊娠結(jié)局。臨床藥師全程參與其藥物治療并開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

2.2.1 米非司酮常見不良反應(yīng)的分析和監(jiān)護(hù) 本例患者孕18＋2周服用米非司酮終止妊娠，屬于超說明書用藥，并且超過指南推薦的8～16周。在患者知情同意后，開始服用米非司酮200 mg欲終止妊娠。服藥后當(dāng)日復(fù)查B超血腫未見增大，孕婦自感良好，遂要求繼續(xù)妊娠。治療作用在孕婦改變主意繼續(xù)妊娠后隨即轉(zhuǎn)變成了不良反應(yīng)。在告知米非司酮的藥理作用機(jī)制和可能存在的殺胚毒性后，孕婦堅(jiān)持繼續(xù)妊娠，后續(xù)予地屈孕酮、黃體酮逆轉(zhuǎn)治療。鑒于米非司酮半衰期長，監(jiān)護(hù)米非司酮不良反應(yīng)一周，未見明顯藥品不良反應(yīng)、陰道流血、流液和下腹痛等。

2.2.2 米非司酮致畸的可能性分析和監(jiān)護(hù) 米非司酮終止妊娠嘗試失敗并不是終止妊娠的絕對(duì)指征，但需要詳細(xì)B超檢查診斷監(jiān)護(hù)胎兒發(fā)育正常。米非司酮可通過胎盤，在胎兒血漿樣品中的藥物質(zhì)量濃度估計(jì)為7.1 ng·mL-1，遠(yuǎn)低于母親血液樣本中的濃度[21]。米非司酮臨床應(yīng)用是相對(duì)安全的，它并不是終止妊娠的指征，繼續(xù)妊娠是可以考慮的，且較少對(duì)繼續(xù)妊娠產(chǎn)生毒性反應(yīng)[22]，同時(shí)也必須強(qiáng)調(diào)繼續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，不能僅依據(jù)米非司酮的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，而需要綜合評(píng)估。米非司酮用于高危妊娠合并卵巢癌，可以顯著縮短產(chǎn)程和減少出血量，顯著減少分娩不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生，有利于患者康復(fù)[23]。有妊娠21周經(jīng)腹宮頸環(huán)扎使用米非司酮做宮頸準(zhǔn)備的病例報(bào)道，未見并發(fā)癥[24]，但仍需大規(guī)模研究以證實(shí)。臨床藥師經(jīng)文獻(xiàn)查閱后對(duì)患者進(jìn)行釋疑和心理安撫，跟蹤監(jiān)護(hù)孕期畸形B超篩查以及28周后B超檢查，根據(jù)胚胎該時(shí)期的發(fā)育特點(diǎn)，重點(diǎn)觀察耳、眼及外生殖器等發(fā)育情況，未見明顯異常報(bào)告。

2.2.3 米非司酮相關(guān)的不良妊娠結(jié)局分析和監(jiān)護(hù)研究顯示米非司酮緊急避孕失敗后繼續(xù)妊娠畸形率無增加，自然流產(chǎn)率、新生兒窒息率顯著升高[25]，需積極預(yù)防。姜薇等[26]一項(xiàng)meta分析認(rèn)為孕早期米非司酮可能會(huì)增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒畸形、呼吸窘迫等不良影響，如繼續(xù)妊娠積極預(yù)防是必要的。Zhao等[27]報(bào)道一例米非司酮誘導(dǎo)流產(chǎn)致繼續(xù)妊娠胎盤植入的罕見病例。從安全角度出發(fā)應(yīng)該引起重視，給予這方面的監(jiān)護(hù)也是必要的，還需要跟蹤關(guān)注新生兒Apgar評(píng)分，觀察有無氣促、發(fā)紺等情況。臨床藥師通過文獻(xiàn)檢索對(duì)可能的藥品不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)和監(jiān)護(hù)。孕33＋1周孕婦早產(chǎn)，剖宮產(chǎn)兩女嬰，體重1980/2150 g，身長40/42 cm，Apgar評(píng)分良好，外貌，神志、精神良好，外生殖器無異常，但有氣促，無發(fā)紺，考慮早產(chǎn)新生兒呼吸窘迫，轉(zhuǎn)新生兒科對(duì)癥治療，轉(zhuǎn)歸較好。

2.2.4 孕酮逆轉(zhuǎn)米非司酮的分析和監(jiān)護(hù) 孕酮逆轉(zhuǎn)米非司酮流產(chǎn)治療存在爭(zhēng)議。孕酮是建立和維持妊娠的重要甾體激素，對(duì)孕產(chǎn)婦免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，孕酮和米非司酮具有相互拮抗作用[28]。Garratt等[29]報(bào)道了病例系列研究，在攝入米非司酮開始藥物流產(chǎn)但還未服用米索前列醇的婦女陰道給藥黃體酮治療兩周，可有效預(yù)防米非司酮引起的藥物流產(chǎn)反應(yīng)而繼續(xù)妊娠。Delgado等[30]通過病例系列研究認(rèn)為孕酮逆轉(zhuǎn)米非司酮是安全有效的，肌內(nèi)注射黃體酮和口服孕酮有效逆轉(zhuǎn)率為64%（P＜0.001）和68%（P＜0.001），同時(shí)先天缺陷沒有增加。黃體酮的拮抗作用可緊急預(yù)防米非司酮誘導(dǎo)的流產(chǎn)，但無法估計(jì)黃體酮對(duì)米非司酮拮抗的效果。米非司酮給藥24～48 h后肌內(nèi)注射甲羥孕酮不影響孕早期藥物流產(chǎn)的成功[31]。Grossman等[32]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，計(jì)劃流產(chǎn)服用米非司酮后，使用黃體酮逆轉(zhuǎn)治療，約67%繼續(xù)妊娠至足月，服用米非司酮低劑量且高胎齡成功繼續(xù)妊娠更常見，但證據(jù)還是不足以確定使用黃體酮治療對(duì)比不使用黃體酮的期待治療會(huì)具有更高的逆轉(zhuǎn)率。黃體酮孕早期使用的風(fēng)險(xiǎn)較低，臨床也常用于治療先兆流產(chǎn)，用來抵抗米非司酮的流產(chǎn)反應(yīng)，但也需要更多的確證研究。服用米非司酮后，如果改變主意決定繼續(xù)妊娠，還需加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)和對(duì)胎兒發(fā)育的監(jiān)測(cè)，并予對(duì)癥治療。臨床藥師經(jīng)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)認(rèn)可醫(yī)師米非司酮逆轉(zhuǎn)治療用藥方案合理性，密切監(jiān)護(hù)藥物可能的不良反應(yīng)和治療效果，孕婦精神狀態(tài)良好，無明顯不適，孕婦無陰道流血、流液和腹痛的先兆流產(chǎn)癥狀。

2.2.5 宮頸機(jī)能不全的藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析 孕婦孕25＋1周，B超診斷宮頸機(jī)能不全，并呈進(jìn)展性。國內(nèi)尚無宮頸機(jī)能不全的臨床診療指南，借鑒國外美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）和加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（SOGC）指南，對(duì)該病例限制活動(dòng)、臥床休息是雙胎妊娠僅有策略，延長孕周和提升妊娠結(jié)局的有效性未得到證實(shí)，抗菌藥物和保胎藥物的預(yù)防使用也不能提高療效。臨床上抑制宮縮及時(shí)完成促胎肺成熟。藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議密切監(jiān)測(cè)宮縮和是否有宮縮痛、宮頸擴(kuò)張和縮短、陰道出血、先兆流產(chǎn)等病情變化，避免感染，適時(shí)終止妊娠。最后孕婦孕33＋1周，早產(chǎn)臨產(chǎn)。

3 結(jié)論

米非司酮對(duì)胎兒也是相對(duì)安全的，經(jīng)逆轉(zhuǎn)治療如病情好轉(zhuǎn)，在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)的情況下是可以繼續(xù)妊娠的，多數(shù)有比較良好的妊娠結(jié)局，但米非司酮用藥后繼續(xù)妊娠相關(guān)的不良妊娠結(jié)局和安全性也不能完全忽視。

米非司酮能夠促宮頸擴(kuò)張、軟化和成熟，對(duì)宮頸生理功能產(chǎn)生一定作用，影響宮頸的機(jī)械承載特性，可能會(huì)是誘發(fā)或促進(jìn)宮頸功能不全進(jìn)展的因素，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

宮頸機(jī)能不全具有復(fù)雜且尚未闡明的病因和病理生理機(jī)制，一般到了孕中、晚期才出現(xiàn)癥狀，對(duì)母嬰安全威脅較大，很多女性都是在孕期或流產(chǎn)后才得以確診。宮頸機(jī)能不全通常在孕前子宮頸就存在異常生理狀況，對(duì)宮頸功能不全可能的相關(guān)因素進(jìn)行挖掘分析，早發(fā)現(xiàn)、早治療，加以監(jiān)護(hù)干預(yù)，有利于改善妊娠結(jié)局。