秦瓔琳，金香蘭（.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 00029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 00078）

慢性腦供血不足（chronic cerebral circulation insufficiency，CCCI）是指各種原因?qū)е氯X出現(xiàn)長(zhǎng)期、慢性的血流供應(yīng)減少，引起腦組織不同程度病理?yè)p害，是臨床常見(jiàn)的缺血性腦血管病[1]。CCCI主要臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、睡眠障礙、記憶力下降、情緒波動(dòng)等，若不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，易發(fā)展為認(rèn)知障礙及其他腦血管病，目前研究發(fā)現(xiàn)CCCI是導(dǎo)致血管性癡呆、阿爾茨海默病、缺血性卒中的中間環(huán)節(jié)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)60歲以上人群中約2/3存在CCCI，嚴(yán)重威脅老年人的身體健康和生活質(zhì)量[3]。目前，CCCI藥物治療以對(duì)因及對(duì)癥治療為主，包括控制血壓、改善腦部血流循環(huán)、止暈、改善認(rèn)知等，但多種藥物聯(lián)合使用降低了患者的服藥依從性，且易產(chǎn)生不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)雖然對(duì)CCCI無(wú)專門(mén)的論述，但對(duì)本病的描述散見(jiàn)于“眩暈”“頭痛”“健忘”等疾病中。中藥組方立足于整體，且藥物成分具有多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢(shì)，在改善CCCI的同時(shí)，還可以改善頭暈、記憶力下降等癥狀。大量臨床研究顯示口服中成藥在治療CCCI方面取得了較好的臨床效果，臨床應(yīng)用前景好[4]。但目前研究涉及的中成藥種類較多，缺乏對(duì)方藥信息的整體把握。本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘整理口服中成藥治療CCCI的處方，分析該類藥物的用藥規(guī)律，以期為治療CCCI和新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2000～2023年公開(kāi)發(fā)表的臨床研究。中文檢索詞包括（“供血不足” OR “慢性腦缺血”）AND（“丸” OR “方” OR “膠囊” OR “顆粒” OR “散” OR “液”）等，英文檢索詞包括（“chronic cerebral circulatory insufficiency” OR “chronic cerebral hypoperfusion”）AND（“pill” OR “capsule” OR “granule” OR “powder” OR “oral liquid”）等。共檢索到2741篇。

1.2 處方篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 研究類型為臨床研究；② 研究對(duì)象為CCCI患者；③ 臨床研究中使用已上市的中成藥進(jìn)行治療；④ 臨床療效確切。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 成分為中藥加工提取物，如三七通舒膠囊；② 主要成分含有西藥，如心腦清軟膠囊。

1.3 數(shù)據(jù)庫(kù)建立及數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 將文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 5.4中，首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，然后按照處方篩選標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要，再次對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，獲得最終文獻(xiàn)。由兩名研究者提取數(shù)據(jù)，包括標(biāo)題、作者、中成藥處方名稱、主治、功效、組成等信息。其中處方輔料不錄入，如“蜂蜜”“糊精”等。

1.3.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 對(duì)收集到的中成藥進(jìn)行規(guī)范化處理，以《中藥學(xué)》和《中國(guó)藥典》為標(biāo)準(zhǔn)，刪除炒、炙、蜜制等炮制方法，如制何首烏規(guī)范為何首烏，炒桃仁規(guī)范為桃仁。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 描述性分析 通過(guò)Excel 2003統(tǒng)計(jì)中成藥治療CCCI的劑型和使用頻次、中成藥使用頻次情況、提取藥物說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證證型；統(tǒng)計(jì)高頻單味中藥及藥對(duì)；統(tǒng)計(jì)所有中成藥藥物性味歸經(jīng)。

1.4.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0 Premium 軟件，采用Apriori算法挖掘中成藥治療CCCI配伍規(guī)律，統(tǒng)計(jì)2～3種藥物支持度排名前5位的關(guān)聯(lián)規(guī)則。取高頻藥物與支持度高的藥物配伍交集作為核心處方。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)對(duì)中成藥治療CCCI的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和篩選，共納入481篇文獻(xiàn)，其中中國(guó)知網(wǎng)413篇，萬(wàn)方65篇，維普3篇，采用GraphPad Prism 9繪制文獻(xiàn)檢索流程圖，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flowchart of the literature search selection

2.2 用藥頻次

所納入文獻(xiàn)中共出現(xiàn)86種口服中成藥，總頻次為498次，不同劑型的使用情況見(jiàn)表1。結(jié)果顯示CCCI臨床研究膠囊種類最多。對(duì)中成藥具體品種的使用情況進(jìn)行分析，文獻(xiàn)發(fā)表量排名前10位的中成藥，總使用頻次為352次，見(jiàn)圖2。其中養(yǎng)血清腦顆粒出現(xiàn)頻次最高，為163次。

表1 CCCI中成藥劑型使用頻次Tab 1 Frequency statistics of Chinese patent medicines dosage forms use in CCCI

圖2 前10位中成藥使用頻次統(tǒng)計(jì)Fig 2 Frequency statistics of the top 10 Chinese patent medicines use

通過(guò)查詢納入研究的中成藥說(shuō)明書(shū)，對(duì)中成藥的辨證使用證型進(jìn)行歸類，發(fā)現(xiàn)所納入的研究中適應(yīng)證型為血瘀證和氣虛血瘀的中成藥品種較多，分別為17、16種。中成藥的具體適應(yīng)證型情況見(jiàn)表2。

表2 CCCI中成藥適應(yīng)證型統(tǒng)計(jì)Tab 2 Statistics of syndrome types of Chinese patent medicines in CCCI

2.3 單味中藥使用頻次分析

對(duì)所納入單味中藥在中成藥中的使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示使用頻次≥10次的中藥有14種，排名靠前的為川芎（n＝27）、丹參（n＝26）、當(dāng)歸（n＝25）、黃芪（n＝17）、牛膝（n＝16），具體見(jiàn)圖3。中藥高頻藥物結(jié)果顯示，藥物功效以活血祛瘀、補(bǔ)血、健脾益氣、滋補(bǔ)肝腎、平肝熄風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)為主。

圖3 CCCI中成藥高頻藥物頻次統(tǒng)計(jì)Fig 3 High frequency drug statistics of Chinese patent medicines in CCCI

2.4 中藥性味、歸經(jīng)分析

對(duì)所有中藥進(jìn)行性味、歸經(jīng)分析，結(jié)果顯示，藥物四氣以溫藥為主，使用頻次依次為溫（n＝285）、寒（n＝179）、平（n＝133）、涼（n＝35）、熱（n＝11）、結(jié)果見(jiàn)圖4；藥物五味以苦味為主，使用頻次依次為苦（n＝324）、甘（n＝318）、辛（n＝255）、咸（n＝69）、酸（n＝65），見(jiàn)圖4。藥物歸經(jīng)排名前3位的為肝（n＝410）、心（n＝306）、脾（n＝253），見(jiàn)圖5。

圖4 四氣、五味頻次分布圖Fig 4 Frequency distribution of four qi and five taste

圖5 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)Fig 5 Frequency statistics of drug meridian tropism

2.5 中藥高頻藥對(duì)分析

對(duì)所納入中成藥中的藥對(duì)使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示藥對(duì)頻次≥7次的中藥有17種，排名前4的藥對(duì)為川芎-當(dāng)歸（n＝13）、川芎-丹參（n＝13）、川芎-紅花（n＝11）、川芎-黃芪（n＝11），具體見(jiàn)表3。中藥高頻藥對(duì)結(jié)果顯示以補(bǔ)血活血、活血祛瘀、活血通經(jīng)、補(bǔ)氣活血為主。

表3 CCCI中成藥高頻藥對(duì)統(tǒng)計(jì)Tab 3 High frequency drug pairs statistics of Chinese patent medicines in CCCI

2.6 中藥之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)所有藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，統(tǒng)計(jì)2～3種藥物支持度排名前5位的關(guān)聯(lián)規(guī)則，得到中成藥治療CCCI的核心組方為黃芪、川芎、當(dāng)歸、紅花、丹參，結(jié)果見(jiàn)表4，中藥之間關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，見(jiàn)圖6。

表4 2～3種藥物支持度排名前10位的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Tab 4 Association rules for the top 10 support rankings of 2 and 3 drugs

圖6 中藥之間關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Fig 6 Network diagram of association rules between traditional Chinese medicine

3 討論

3.1 CCCI中成藥證型及高頻中成藥分析

人步入中老年后身體機(jī)能開(kāi)始出現(xiàn)衰退，新陳代謝降低。中醫(yī)理論認(rèn)為CCCI以氣血虧虛、肝腎虧損、髓海不足為本，以氣機(jī)升降失職、濁氣上逆、瘀阻蒙蔽腦竅為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[5]。目前尚無(wú)CCCI統(tǒng)一認(rèn)識(shí)的辨證分型和治療方法。黃立武等[6]對(duì)慢性腦缺血患者進(jìn)行中醫(yī)證候調(diào)查，結(jié)果顯示以氣虛證占比最多，其次為腎虛證、血瘀證、痰濁證、肝陽(yáng)證，且半數(shù)以上患者存在兩種證候組合。本研究發(fā)現(xiàn)，中成藥治療CCCI，常見(jiàn)虛證證型為血虛、氣血兩虛、腎精不足、肝腎陰虛、氣陰兩虛等，常見(jiàn)實(shí)證證型為血瘀、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、痰瘀互結(jié)等，虛實(shí)夾雜證型為氣虛血瘀。通過(guò)整理中成藥適應(yīng)證，本研究發(fā)現(xiàn)CCCI在臨床治療也采用對(duì)癥治療，頭暈、頭痛和記憶力下降是其主要癥狀。腦為髓海，氣血失于濡養(yǎng)出現(xiàn)頭暈，可選用強(qiáng)力定眩膠囊、天麻杜仲膠囊、眩暈寧等；瘀血阻滯清竅，不通則痛，發(fā)為頭痛可選用全天麻膠囊、川芎清腦顆粒、天麻鉤藤顆粒等；神失所養(yǎng)出現(xiàn)記憶力下降等癥狀，可選用天智顆粒、養(yǎng)血清腦顆粒、安神補(bǔ)腦液等。通過(guò)整理中成藥劑型頻次發(fā)現(xiàn)，膠囊劑型使用更多，考慮與其服用方便、能掩蓋藥物不良味道，更適用于長(zhǎng)期服用有關(guān)。本文通過(guò)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒在治療CCCI臨床研究中熱度最高。

3.2 高頻藥物、藥對(duì)及性味歸經(jīng)分析

中藥高頻藥物結(jié)果顯示，使用頻次較高的單味中藥有川芎、丹參、當(dāng)歸、黃芪、牛膝、甘草、天麻等，藥物功效以活血祛瘀、補(bǔ)血、健脾益氣、滋補(bǔ)肝腎、平肝熄風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)為主。高頻藥物中有8個(gè)為活血祛瘀藥物，活血化瘀類藥物在疾病治療中占據(jù)重要地位。其中川芎使用頻次最高，川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的作用，《本草綱目》稱其為血中之氣藥，可上達(dá)巔頂，《醫(yī)學(xué)啟源》云：“補(bǔ)血，治血虛頭痛”?！侗静菪戮帯费云洌骸把]者能通，外感者能散，療頭風(fēng)其神?！睆堝a純稱其“能引人身清輕之氣上至于腦”[7]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，川芎主要成分苯酞類和有機(jī)酚酸類對(duì)心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)具有多方面的藥理活性，其中苯酞類化合物能夠擴(kuò)張血管、抗血小板聚集、抗血栓形成，且對(duì)慢性腦缺血有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用[8]。有機(jī)酸類化合物可以通過(guò)改善血液流動(dòng)性、參與葡萄糖代謝、降低低密度脂蛋白和總膽固醇的氧化減少患心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油還可通過(guò)抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)遞質(zhì)、提高大腦皮層乙酰膽堿含量改善學(xué)習(xí)記憶能力[10]?，F(xiàn)代研究證實(shí)丹參主要有效成分丹參多酚酸鹽可通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)腦缺血后血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腦缺血后血管生成改善CCCI[11]；當(dāng)歸中所含的揮發(fā)油可以使血管阻力降低、腦血流量增加，從而緩解CCCI[12]；黃芪有效成分黃芪甲苷具有多種藥理作用，可以通過(guò)保護(hù)血腦屏障、調(diào)節(jié)能量代謝，清除氧自由基治療缺氧缺血性腦血管病[13]；牛膝中甾酮類化學(xué)成分具有神經(jīng)保護(hù)、降血糖、降脂、抗衰老等作用[14]；甘草、天麻在藥理學(xué)研究中也被證實(shí)對(duì)缺血性腦損傷具有保護(hù)作用[15-16]。

中成藥治療CCCI藥物性味中四氣頻次最高為溫，其次是平、微寒；五味頻次最高為苦味，其次為甘味、辛味，甘味藥物具有補(bǔ)益的作用，且藥物作用緩和，適應(yīng)于中老年人，辛味藥具有發(fā)散，行氣，行血的功效，能夠上達(dá)巔頂，作用于腦部，辛甘相配祛瘀而不傷正。藥物歸經(jīng)以肝為主，其次為心、脾。《素問(wèn)·五臟生成》記載：“肝藏血，心行之?！逼闅庋矗睹t(yī)匯粹》言：“脾統(tǒng)諸經(jīng)之血”，三臟在改善CCCI方面起到了重要作用。

高頻藥對(duì)以活血祛瘀為主?！按ㄜ?當(dāng)歸”藥對(duì)源自宋代《太平惠民和劑局方》的“芎歸湯”，其中川芎辛溫香竄，行氣活血止痛，當(dāng)歸性柔而質(zhì)潤(rùn)，養(yǎng)血活血止痛，川芎以行氣為主，當(dāng)歸以養(yǎng)血為要，兩者相伍，互制其短而展其長(zhǎng)，氣血兼顧，可增強(qiáng)養(yǎng)血、活血之功。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)川芎-當(dāng)歸能夠增加大腦血流，為治療缺血性腦血管病的核心組合，其配伍使用能起到協(xié)同增效的作用[17]?！按ㄜ?丹參”藥對(duì)為活血化瘀類復(fù)方中藥常見(jiàn)的組合，其中川芎性溫，入心經(jīng)，可上行頭目，為血中之動(dòng)品，丹參，性微寒，主入心、肝經(jīng)，為血中之靜品，兩者相伍，靜中有動(dòng)，使人體氣血運(yùn)行流暢，廣泛用于心腦血管疾病的治療，臨床研究發(fā)現(xiàn)其有效成分可以共同發(fā)揮調(diào)節(jié)脂代謝、減輕血管內(nèi)皮損傷、保護(hù)神經(jīng)等作用[18-19]。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則及核心處方分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示黃芪-川芎支持度最高，川芎、黃芪為經(jīng)典益氣活血藥對(duì)，黃芪補(bǔ)脾肺氣、生津養(yǎng)血，川芎活血化瘀，行氣通滯，氣為血之帥，血為氣之母，兩者共奏益氣活血之效，使血脈通暢，氣血充沛。研究顯示黃芪與川芎配伍對(duì)藥物吸收有明顯的促進(jìn)作用[20]，對(duì)治療腦卒中有一定防治作用[21]，明確益氣活血法在CCCI中的潛在配伍規(guī)律。3種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高的為“川芎、當(dāng)歸-紅花”，為補(bǔ)陽(yáng)還五湯的組成，此組方意在活血通經(jīng)，消除血脈瘀滯，使脈道通暢，本研究得出核心處方黃芪、川芎、當(dāng)歸、紅花、丹參。其中川芎、當(dāng)歸、紅花、丹參雖都為活血類藥物，但又各有不同。川芎為血中之氣藥，一方面可以助血行，另一方面可治療CCCI引起的頭痛；當(dāng)歸長(zhǎng)于補(bǔ)血，為補(bǔ)血圣藥；丹參主要走血分可以“破宿血，補(bǔ)新血”，能夠祛瘀生新，并具有清心除煩的功效，可治療CCCI伴隨的失眠、易怒、心煩等癥狀；紅花，輕靈上浮，走氣分，善于疏通頭部瘀血，四藥相合，祛瘀不傷正，養(yǎng)血不留瘀。黃芪升陽(yáng)益氣，一方面，可以促進(jìn)血行，并能生血，另一方面，CCCI患者常有頭暈、疲倦等癥狀，黃芪可以升陽(yáng)，去除疲倦及氣虛下陷導(dǎo)致的頭暈等癥狀，黃芪配伍眾多活血藥全方共同起到益氣活血、疏通腦絡(luò)之效。

4 總結(jié)

本研究通過(guò)梳理文獻(xiàn)，總結(jié)目前治療CCCI的中成藥使用情況，并通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，篩選口服中成藥治療CCCI的主要證型、高頻藥物及高頻藥對(duì)等，總結(jié)口服中成藥治療CCCI的用藥規(guī)律，以期為治療CCCI和新藥研發(fā)提供參考。但是本研究?jī)H對(duì)治療CCCI的中成藥進(jìn)行用藥規(guī)律分析，未對(duì)古代經(jīng)典名方和名家經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行挖掘，故存在一定局限性，在后續(xù)研究中將進(jìn)一步完善，并引入更加多元的現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，進(jìn)行更加翔實(shí)的挖掘分析，為全面系統(tǒng)展示中醫(yī)藥治療CCCI提供參考。