冉江玲，張家興，趙華葉，張瑞，胡鱗方，王家雪，藍俊杰，孫水梅，譚松松，曹金永，李小讓（.貴州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，貴陽 55000；.貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴陽 55000；.貴州省人民醫(yī)院醫(yī)保處，貴陽 55000；.貴州省人民醫(yī)院內(nèi)鏡科，貴陽 55000）

人工流產(chǎn)術(shù)簡稱人流術(shù)，是婦女作為避孕失敗補救措施的重要手段之一[1]。人工流產(chǎn)術(shù)是我國早期妊娠終止的主要手段，我國每年人工流產(chǎn)術(shù)人次已經(jīng)超過一千萬，并呈現(xiàn)一定上升趨勢[2]，25歲以下婦女的比例達47.5%，其中未育婦女比例高達49.7%，首次妊娠人工流產(chǎn)的比例高達35.8%，重復(fù)流產(chǎn)率高達55.9%，且間隔時間短[3]。因此，我國人工流產(chǎn)術(shù)具有總數(shù)高、年輕化、未婚未育比例高、重復(fù)流產(chǎn)率高的特點[4]。人工流產(chǎn)術(shù)作為一種侵襲性操作，容易對陰道造成損傷或?qū)е峦饨绮≡w感染，破壞或減弱女性生殖系統(tǒng)生理性屏障的保護作用，術(shù)后子宮出血也為病原菌的侵襲、繁殖提供了機會，術(shù)后感染可能進一步導(dǎo)致盆腔炎癥、不孕、異位妊娠等不良后果[5-6]，嚴重影響女性的生殖健康和身心健康。2019年發(fā)表的《人工流產(chǎn)手術(shù)預(yù)防性抗菌藥物應(yīng)用的專家共識》[3]探討了關(guān)于人工流產(chǎn)術(shù)的患者是否應(yīng)該使用抗菌藥物以及如何應(yīng)用的問題，該共識基于一項系統(tǒng)評價[7]和一項隨機對照試驗[8]推薦擬行負壓吸引術(shù)及鉗刮術(shù)的人工流產(chǎn)患者，均應(yīng)使用抗菌藥物進行預(yù)防。由于各種隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）對抗菌藥物預(yù)防人工流產(chǎn)術(shù)后感染的效果評價不一，而近年來有一些關(guān)于該問題的RCT發(fā)表，故本研究采用系統(tǒng)評價的方法對關(guān)于抗菌藥物預(yù)防人工流產(chǎn)術(shù)后感染的證據(jù)進行梳理，旨在為該人群的抗菌藥物合理使用提供更新的循證醫(yī)學(xué)評價證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入國內(nèi)外公開發(fā)表的抗菌藥物預(yù)防人工流產(chǎn)術(shù)后感染的RCT。納入擬進行人工流產(chǎn)術(shù)的患者，手術(shù)類型不限，患者年齡、孕周大小不限。試驗組術(shù)前使用抗菌藥物進行預(yù)防，對照組術(shù)前采用安慰劑或不予以抗菌藥物進行預(yù)防。觀察術(shù)后子宮內(nèi)膜炎、術(shù)后盆腔感染、術(shù)后膀胱炎以及術(shù)后輸卵管炎、不良反應(yīng)發(fā)生率、再次入院率。排除會議摘要、重復(fù)發(fā)表的文獻、無法獲取全文的文獻、無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 文獻檢索策略

以 “人工流產(chǎn)”“隨機對照試驗”“隨機對照”“隨機”“RCT”“RCTs”“感染”作為中文檢索詞，以“induced abortion”“randomized controlled trial”作為英文檢索詞，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，通過計算機全面檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2023年8月28日。檢索策略以PubMed為例。如表1所示。

表1 文獻檢索策略Tab 1 Literature retrieval strategy

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者獨立根據(jù)納入與排除標準進行文獻篩選和資料提取，如遇分歧，經(jīng)討論解決，必要時由第三位研究者決定。對納入的研究使用Excel 2010提取資料，提取內(nèi)容包括研究人群、年齡、孕周、手術(shù)方式、國家、干預(yù)措施及對照措施、樣本量、隨訪時間以及所報告的所有結(jié)局指標等信息。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由兩名研究者獨立采用Cochrane Library推薦的RCT偏倚風(fēng)險評價工具[9]對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價。該評價工具包括7項條目：隨機序列的產(chǎn)生方法、隨機方案的分配隱藏方法、研究對象及研究者的盲法實施情況、結(jié)局測評者的盲法實施情況、結(jié)局隨訪的完整性、選擇性報告研究結(jié)果的可能性、其他方面的偏倚來源，評價結(jié)果用“高偏倚風(fēng)險”“低偏倚風(fēng)險”以及“偏倚風(fēng)險不清楚”表示。

1.5 統(tǒng)計分析

若有兩個或兩個以上的研究報告同一研究指標，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供Rev Man 5.4軟件進行meta分析。分類變量使用相對危險度（risk ratio，RR），計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標準化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，同時計算其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義（P≤0.1，I2≥50%），首先分析其異質(zhì)性來源，并采用亞組分析進行處理；若各研究結(jié)果間的異質(zhì)性并非臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析；若異質(zhì)性過大則進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

文獻篩選流程見圖1。共檢獲3705篇相關(guān)文獻，其中中文文獻569篇，英文文獻3136篇。經(jīng)逐層篩選后，最終納入12項RCT，均為英文研究。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

如表2所示，納入的12項[10-21]RCT，均為英文文獻，研究發(fā)表年份在1981—2001年。共納入5364例擬接受人工流產(chǎn)術(shù)的患者，患者年齡在14～45歲，孕周≤15周，其中2688例術(shù)前采用抗菌藥物（甲硝唑、紅霉素、青霉素、克林霉素、四環(huán)素、氨芐西林/舒巴坦、頭孢曲松、氧氟沙星、匹氨西林）進行預(yù)防，2676例術(shù)前采用安慰劑或不予以抗菌藥物預(yù)防。所納入的文獻均評價了術(shù)后感染發(fā)生率，有4篇研究報道了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

表2 納入研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included studies

2.3 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

如圖2所示，納入的12項RCT中，有4項研究分別采用了隨機數(shù)字表[13，20]、計算機[11，14]等方法產(chǎn)生隨機序列，為低偏倚風(fēng)險；其余8項研究僅提及隨機，未詳細描述隨機序列的產(chǎn)生方法，其偏倚風(fēng)險不清楚。5項研究[10-11，14，19-20]描述了分配隱藏的方法，評價為低偏倚風(fēng)險：2項研究[10，19]采用中心分配，3項研究[14-15，20]使用密封的信封分配隱藏；其余研究均未描述分配隱藏，其偏倚風(fēng)險不清楚。5項研究[10，14-15，19-20]對研究者和受試者采取盲法，評價為低偏倚風(fēng)險。僅2項研究[19-20]報道了對結(jié)局評估者采取盲法，其余研究均無充分信息判斷是否對結(jié)局評估者實施盲法，其偏倚風(fēng)險判定為不清楚。所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)完整或采用了恰當?shù)姆椒ㄌ幚砣笔?shù)據(jù)，隨訪偏倚判定為低風(fēng)險。所有研究均未提供原始研究方案的注冊號，所以不清楚有無選擇性報告結(jié)果，選擇報告偏倚判定為不清楚。均無足夠的信息評價是否存在其他重要偏倚風(fēng)險，故其他偏倚風(fēng)險判定為不清楚。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Fig 2 Evaluation on the methodological quality of the included studies

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 術(shù)后感染發(fā)生率 12項研究均報告了術(shù)后感染發(fā)生率，共5364名患者。如表3所示，結(jié)果顯示：無高危因素的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物與安慰劑的術(shù)后子宮內(nèi)膜炎發(fā)生率相當（RR＝0.35，95%CI：0.11～1.08，P＝0.07）、輸卵管炎發(fā)生率相當（RR＝0.79，95%CI：0.08～7.49，P＝0.83）；陰道菌群異常的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物相比于安慰劑可降低術(shù)后盆腔感染風(fēng)險（RR＝0.40，95%CI：0.23～0.67，P＝0.0006）；患有盆腔炎病史的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物相比于安慰劑可降低術(shù)后盆腔感染風(fēng)險（RR＝0.61，95%CI：0.41～0.89，P＝0.01）；沒有盆腔炎病史的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物與安慰劑降低術(shù)后盆腔感染風(fēng)險相當（RR＝0.75，95%CI：0.55～1.02，P＝0.07）、術(shù)后膀胱炎發(fā)生率的風(fēng)險相當（RR＝0.50，95%CI：0.09～2.70，P＝0.42）；衣原體陰性的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物與安慰劑降低術(shù)后盆腔感染風(fēng)險相當（RR＝0.59，95%CI：0.28～1.23，P＝0.16）；衣原體陽性的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物與安慰劑降低術(shù)后盆腔感染風(fēng)險相當（RR＝0.36，95%CI：0.06～2.24，P＝0.27）。

表3 抗菌藥物預(yù)防術(shù)后感染meta分析結(jié)果Tab 3 Meta analysis of the effectiveness of antibiotics in the prevention of postoperative infection

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 有4項研究[11，14，16，21]報道了不良反應(yīng)發(fā)生的情況，如惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀最常見。如表4所示，結(jié)果顯示，術(shù)前使用抗菌藥物相比于安慰劑術(shù)后出現(xiàn)嘔吐（RR＝3.76，95%CI：2.48～5.71，P＜0.000 01）、惡心（RR＝4.65，95%CI：2.13～10.15，P＝0.0001）等癥狀的風(fēng)險更高；術(shù)前使用抗菌藥物與使用安慰劑術(shù)后出現(xiàn)腹瀉、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)風(fēng)險相當。

表4 抗菌藥物預(yù)防術(shù)后感染不良反應(yīng)發(fā)生率比較的meta分析結(jié)果Tab 4 Meta-analysis of the safety profile of antimicrobials in the prevention of postoperative infection

2.4.3 再次入院率 1項研究[20]報告了對于陰道菌群異常的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物與安慰劑的再次入院率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝0.92，95%CI：0.06～14.60，P＝0.95）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，對于陰道菌群異常和患有盆腔炎病史的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物可以降低術(shù)后感染風(fēng)險；而對于無高危因素的人工流產(chǎn)手術(shù)患者、沒有盆腔炎病史的人工流產(chǎn)手術(shù)患者、衣原體陰性或陽性的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物并不能降低術(shù)后感染風(fēng)險。同時使用抗菌藥物容易出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，但總體來看，所出現(xiàn)的不良反應(yīng)患者通?？梢阅褪?。因此，根據(jù)目前相關(guān)證據(jù)的整理結(jié)果，并非所有進行人工流產(chǎn)手術(shù)的患者都應(yīng)該術(shù)前使用抗菌藥物進行預(yù)防，應(yīng)充分了解患者的病史和基礎(chǔ)情況。

對于患有盆腔炎病史的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，meta分析的結(jié)果顯示術(shù)前使用抗菌藥物可降低術(shù)后感染的發(fā)生率，這與另一項系統(tǒng)評價[7]的研究結(jié)果相同；而對于沒有盆腔炎病史以及衣原體陽性的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，當前證據(jù)顯示術(shù)前使用抗菌藥物并無明顯獲益，這與另一項系統(tǒng)評價[7]的預(yù)防使用抗菌藥物可降低術(shù)后感染發(fā)生率的結(jié)論不一致，主要原因在于納入的RCT不同，已發(fā)表的系統(tǒng)評價[7]中沒有納入Henriques 1994[11]、Heisterberg 1985[12]、Heisterberg 1987[13]、Heisterberg 1988[15]的研究結(jié)果，因此對于這兩類人群是否應(yīng)該預(yù)防性使用抗菌藥物仍存在爭議，尚需進一步的研究。對于衣原體陰性的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，當前證據(jù)顯示術(shù)前使用抗菌藥物無明顯獲益，而已發(fā)表的系統(tǒng)評價[7]只納入了兩項RCT[14，19]，因研究間存在較大的異質(zhì)性沒有進行meta分析，沒有得出明確的結(jié)論。當前證據(jù)顯示對于無高危因素的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物不能降低術(shù)后子宮內(nèi)膜炎及輸卵管炎的發(fā)生率；而對于陰道菌群異常的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，術(shù)前使用抗菌藥物可降低術(shù)后感染發(fā)生率。而在已發(fā)表的系統(tǒng)評價[7]中則未對這兩類人群進行討論。因此，盡管國內(nèi)專家共識[3]和國外的一項指南[22]建議所有人工流產(chǎn)手術(shù)患者都應(yīng)該術(shù)前使用抗菌藥物進行預(yù)防。但本研究基于當前的研究證據(jù)，仍建議臨床醫(yī)師在考慮對擬進行人工流產(chǎn)術(shù)的患者使用抗菌藥物預(yù)防感染時，應(yīng)充分了解患者病史并評估患者的基礎(chǔ)情況，而非不加以區(qū)分地預(yù)防性濫用抗菌藥物。對于抗菌藥物的選擇，本研究中納入的RCT選擇了甲硝唑、紅霉素、青霉素、克林霉素、四環(huán)素、氨芐西林/舒巴坦、頭孢曲松、氧氟沙星、匹氨西林等抗菌藥物進行預(yù)防，而我國住院治療的盆腔炎感染患者最常見的致病菌是大腸埃希菌和表皮葡萄球菌，因此國內(nèi)專家共識[3]建議人工流產(chǎn)手術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)選擇能夠覆蓋盆腔的需氧菌、厭氧菌及性傳播病菌（如淋病奈瑟菌和沙眼衣原體）的抗菌藥物，如二代頭孢菌素、甲硝唑、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和阿奇霉素[23]。

另一方面，根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具[9]評價結(jié)果提示：① 該領(lǐng)域大部分RCT僅提及隨機，未詳細描述隨機序列的產(chǎn)生方法以及分配隱藏的方法，使得納入的RCT存在選擇性偏倚的風(fēng)險不清楚；② 大部分納入的RCT未報告盲法實施對象和方法，導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚的風(fēng)險不清楚；③ 所有納入的RCT均未提供原始研究方案的注冊號，難以保證研究過程的透明性，導(dǎo)致選擇性報告偏倚的風(fēng)險不清楚。而上述這些方法學(xué)方面的缺陷，將大大降低這些RCT結(jié)論的可信度，因此本研究也建議未來該領(lǐng)域的RCT在設(shè)計時需從上述三個方面進行方法學(xué)的改良和優(yōu)化。

此外，本研究在對各RCT報告的結(jié)局指標進行梳理時發(fā)現(xiàn)：目前該領(lǐng)域尚無統(tǒng)一規(guī)范的結(jié)局指標體系，雖然大部分的研究都報告了盆腔感染發(fā)生率，但是對于該結(jié)局指標的定義、測量時間和測量方法還存在爭議，這為提高臨床研究質(zhì)量和規(guī)范證據(jù)整合帶來了巨大的挑戰(zhàn)。而核心指標集（COS）[24]的構(gòu)建能夠有效地解決上述問題，COS是指特定健康領(lǐng)域的臨床研究中應(yīng)當報告的最小指標集合，即業(yè)界公認的臨床結(jié)局、結(jié)局指標及其測量方法和測量時間點等的最小集合。2010年，國際知名的循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜页闪ⅰ坝行栽囼灪诵慕Y(jié)局指標測量”（COMET）工作組，致力于COS的構(gòu)建、實施、傳播和更新，并為信息共享和學(xué)術(shù)交流創(chuàng)建了一個免費、公開可檢索的平臺（www.comet-initiative）[25]。目前在COMET數(shù)據(jù)庫中，有兩項關(guān)于人工流產(chǎn)COS構(gòu)建的研究[26-27]：Jaffe等[26]采用系統(tǒng)評價的方式準備建立藥物流產(chǎn)和手術(shù)流產(chǎn)的COS，但是這個研究還在進行階段，尚未完成；Whitehouse等[27]基于國際專家共識建立了標準化人工流產(chǎn)的COS。但是目前還沒有關(guān)于抗菌藥物預(yù)防人工流產(chǎn)術(shù)后感染的COS，因此迫切需要開展相關(guān)的研究構(gòu)建該領(lǐng)域統(tǒng)一規(guī)范的結(jié)局指標體系。

本研究存在以下的局限性：① 僅納入了中英文文獻，且大部分來自歐美發(fā)達國家；② 納入的RCT整體方法學(xué)質(zhì)量偏低，且部分結(jié)果存在較大異質(zhì)性，無法進行meta分析，因此該結(jié)論還有待在中國人群中開展多中心、大樣本、方法學(xué)設(shè)計良好的RCT來進一步驗證；③ 對于衣原體陽性的人工流產(chǎn)手術(shù)患者，納入的RCT間的異質(zhì)性較大，主要原因可能是使用的抗菌藥物種類不同以及方法學(xué)質(zhì)量的差異，故對于該類患者，抗菌藥物是否能降低術(shù)后感染風(fēng)險尚有爭議，其meta分析的結(jié)果仍需高質(zhì)量的原始研究進一步驗證；④ 納入的RCT年份較久遠，整體質(zhì)量偏低，故本研究的結(jié)論還有待開展高質(zhì)量的原始研究進一步驗證。