李昱辰，李欣玫，吳凡，李特*（1.大理大學(xué) 藥學(xué)院，云南 大理 671000；.云南省阜外心血管病醫(yī)院 藥劑科，昆明 65010）

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是以肺動脈（主要是肺小動脈）病變導(dǎo)致的肺血管阻力和肺動脈壓升高為主要特征的惡性進行性疾病，嚴重者可致右心衰竭（RHF）甚至死亡。最新數(shù)據(jù)表明，PH的成人發(fā)病率和患病率分別為每百萬人0～6例和48～55例[1-2]。由于病情發(fā)展迅速，具有高致死率、致殘率，一度被視為心血管領(lǐng)域的“惡性腫瘤”[3]。根據(jù)2022歐洲心臟病學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會（ESC/ERS）肺動脈高壓指南[1]，其分為動脈型肺動脈高壓（PAH）、左心疾病相關(guān)肺動脈高壓、肺部疾病和/或低氧相關(guān)肺動脈高壓、肺動脈阻塞病相關(guān)肺動脈高壓以及未明和/或多因素所致肺動脈高壓五類。其中，主要推薦PAH患者使用靶向藥物[1]。

當(dāng)前我國PH藥物治療包括常規(guī)治療和特異性治療。常規(guī)治療涵蓋抗凝、利尿、其他心血管藥物以及貧血治療；特異性治療包括鈣通道阻滯劑和靶向治療[1-2]。靶向藥物主要包括作用于前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑和一氧化氮（NO）途徑的藥物。在我國，已上市的靶向治療藥物包括前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）、5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）以及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑等，顯著改善了患者的癥狀和肺血流動力學(xué)，提高了患者的生存率[4-5]?！?021中國心血管健康與疾病報告》概要表明，自2006年靶向藥物波生坦在我國上市，我國正式進入了靶向藥物時代，特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）患者的三年生存率從38.9%提升至75.1%[6-7]。因此，國內(nèi)外指南均強調(diào)需早日啟用靶向藥物治療。然而，當(dāng)前靶向藥物在滿足患者治療需求方面仍有待提升，仍需不斷探索新的治療靶點[3]。

本文對現(xiàn)有靶向藥物的治療情況進行了回顧，并對PH新的靶點治療藥物進行總結(jié)，以期為后續(xù)PH靶向藥物治療的研究提供參考。

1 PH靶向藥物治療現(xiàn)狀

PH的發(fā)病機制尚未完全明確，當(dāng)前研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙、NO合成受損以及一氧化氮-鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)鳥苷酸（NO-sGC-cGMP）途徑刺激不足是其最主要的病理特征，血管內(nèi)皮損傷可致細胞增殖、肺血管重構(gòu)以及血管收縮，繼而導(dǎo)致肺血管阻力（PVR）升高，最終導(dǎo)致RHF甚至死亡[4，8]。目前，靶向治療旨在通過前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑和NO途徑來恢復(fù)血管活性介質(zhì)的失衡，目前應(yīng)用的靶向藥物主要包括前列環(huán)素類似物、前列環(huán)素受體激動劑、ERA、PDE5i以及sGC刺激劑等（見表1）[8-9]。

表1 PAH傳統(tǒng)靶向治療藥物Tab 1 Traditional target therapy drugs for PAH

據(jù)2022ESC/ERS肺動脈高壓指南[1]，對于無心肺并發(fā)癥的急性血管反應(yīng)試驗陰性的IPAH、遺傳性PAH（HPAH）及藥物和毒物相關(guān)的PAH（DPAH），靶向藥物聯(lián)合治療方案推薦見表2；伴有心肺并發(fā)癥的患者，初始治療給予PDE5i/ERA單藥治療，隨訪過程中，若出現(xiàn)中/高危風(fēng)險，則可根據(jù)個體差異加用PH靶向藥物。

表2 PAH靶向治療藥物聯(lián)合治療方案Tab 2 Combination therapy with PAH target drugs

根據(jù)已有的臨床證據(jù)，靶向藥物的應(yīng)用在改善PH患者的臨床表現(xiàn)、血流動力學(xué)、心功能以及運動能力等方面效果顯著，明顯提升了患者的生命質(zhì)量[10-14]。然而，當(dāng)前治療藥物僅僅能延緩病情惡化，患者的長期預(yù)后仍不盡如人意[15]。因此，深入了解PH發(fā)病機制對于尋找新的治療靶點具有極其重要的意義。

2 PH新靶點治療藥物

近年來，通過對PH病理生理機制研究的不斷深入，許多新靶點的治療藥物逐步被發(fā)現(xiàn)，如TLR3激動劑Poly（I∶C）、STAT3信號通路的Corosolic acid等（見表3）[16-29]。

表3 PAH新靶點治療藥物Tab 3 New target therapy drugs for PAH

3 老藥新用

與此同時，許多已廣泛應(yīng)用的藥物（如布洛芬、左西孟旦等），也從中發(fā)現(xiàn)了針對PH的新靶點[30-43]（見表4）。

表4 其他藥物對PAH的作用Tab 4 Effect of other drugs on PAH

上述藥物為PH的治療提供了更多的可能，其中，紫杉醇單藥制劑由于靶向性差、生物利用度低等，尚未用于PH的治療；而徐瑞等[43-44]的研究表明紫杉醇的納米晶-caspase-3復(fù)合物及脂質(zhì)體能夠?qū)H產(chǎn)生積極影響。近年來，亦有對聯(lián)合用藥改善PH展開研究，其中，研究主要集中在雷帕霉素與其他藥物的聯(lián)用，如聯(lián)用STAT3抑制劑HO-3867，可降低肺和心臟組織中STAT3和mTOR兩種信號通路的蛋白磷酸化水平，從而降低PH，改善肺血管重構(gòu)，減少RVH；聯(lián)合低劑量伊馬替尼抑制mTORC1、mTORC2和血小板衍生生長因子受體（PDGFR），提高了PASMC抗增殖、抗遷移能力，降低了RVSP、Fulton指數(shù)和右心室/體重（RV/BW）[45-46]。此外，p53激動劑Nutlin3a和HIF-2α拮抗劑PT2385聯(lián)合治療可同時抑制缺氧誘導(dǎo)的平滑肌細胞（SMC）增殖和肺動脈內(nèi)皮細胞（PAEC）凋亡[47]。因此，今后可以加強對傳統(tǒng)藥物的新劑型的研究以及傳統(tǒng)藥物間聯(lián)合應(yīng)用的研究，從而使PH患者獲得更多收益。

4 小結(jié)與展望

PH靶向藥物的廣泛應(yīng)用，雖顯著提高了患者的生存率，但也存在一定的局限性，新靶向藥物的研發(fā)仍然有重要意義。上述PH新靶點的潛在治療藥物，多數(shù)通過對抗炎癥反應(yīng)、線粒體氧化應(yīng)激、細胞凋亡等維持肺血管結(jié)構(gòu)和功能；在動物實驗階段，部分藥物（如C75、CL316243、ROC-325、奧美昔芬、雙硫侖等）可改善低氧小鼠/大鼠模型的心肺功能，這些藥物或?qū)⑻钛a現(xiàn)有靶向藥物治療的不足[16-17，19-21，33-34]。隨著研究的深入，越來越多的致病靶點[如整聯(lián)蛋白連接激酶（ILK）、TANK結(jié)合激酶1（TBK1）、免疫細胞、氯離子通道蛋白（CLIC）、代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）、脯氨酰羥化酶2（PHD2）等]被發(fā)現(xiàn)，未來可加強PH發(fā)病機制的研究，從而發(fā)現(xiàn)更多靶點并開展藥物研發(fā)工作[48-53]。

老藥新用也是一種思路。一些治療心力衰竭、高脂血癥的藥物如左西孟旦、阿托伐他汀等，在PH靶向治療中療效顯著，提示我們可關(guān)注已上市心血管藥物在PH中的運用[31，41]。另有研究表明，PH與UA有密切聯(lián)系，且UA水平越高，PH的后續(xù)發(fā)展越快、嚴重程度越高和預(yù)后越差[54]。而別嘌醇可以通過減輕氧化應(yīng)激和UA水平來預(yù)防血管重構(gòu)改善PH[35]。因此還應(yīng)關(guān)注并發(fā)癥治療藥物在PH的治療潛力。

現(xiàn)如今，新技術(shù)如基因組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在PH機制研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。這些技術(shù)的應(yīng)用將為治療PH提供新的可能，如通過基因組學(xué)研究尋找與PH相關(guān)的基因變異和突變，以及通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究尋找新的藥物作用靶點等[55-56]。今后，可考慮將上述新技術(shù)與傳統(tǒng)方法相結(jié)合，在PH的發(fā)病機制、生物標志物方面進行探索，以期發(fā)現(xiàn)更多新的潛在治療靶點及藥物。