袁詩雨，楊煥煥，唐映梅

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內科，昆明 650101

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一種慢性進行性膽汁淤積性自身免疫性肝病。其特點是肝內膽管破壞伴門靜脈炎癥和瘢痕形成［1］。目前研究［2］顯示，國內PBC 發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。近年來研究發(fā)現(xiàn)脂質代謝異常是PBC 的重要并發(fā)癥之一，PBC 患者膽汁分泌和腸肝膽鹽循環(huán)進行性紊亂，導致膽汁酸在體循環(huán)積聚，且血液中膽汁酸積聚在PBC 中伴隨血脂異常。PBC 患者伴發(fā)高膽固醇血癥可能是身體的代償反應，發(fā)揮洗滌作用中和進入體循環(huán)的膽汁酸［3］。有關脂質代謝在PBC 中作用的研究較少，目前研究表明，脂質代謝紊亂參與PBC 進展，并對其預后有重要作用。本文回顧了近年來脂質代謝紊亂在PBC 中的研究進展，以期為PBC治療提供依據。

1 PBC合并脂質代謝異常的特征

PBC 合并脂質代謝異常較為常見，約76%的PBC 患者合并血脂異常［4］。PBC 脂質代謝異常與肝內膽管上皮細胞亞細胞結構損傷和膽汁分泌及肝-腸循環(huán)中斷導致的膽汁酸代謝改變有關。進行性肝內膽汁淤積導致十二指腸中膽汁酸釋放不足；同時肝細胞和血漿中膽汁酸蓄積增加，最終引起PBC 患者血脂異常。因此，膽汁酸代謝障礙被視為PBC 脂質代謝異常的原因之一。PBC合并脂質代謝異常主要有以下4個特征。

1.1 膽固醇異常 PBC 患者血脂異常主要表現(xiàn)為膽固醇異常，疾病早期極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）水平均升高；中期逐漸演變?yōu)橐訪DL 及脂蛋白X（LP-X）升高為主，HDL 水平下降；隨著疾病發(fā)展，晚期PBC 患者血脂水平逐漸降低。PBC患者血膽固醇升高原因可能為：（1）小膽管損傷及梗阻導致膽汁淤積，膽固醇清除障礙。（2）血清LP-X水平升高，致膽固醇合成負反饋調節(jié)障礙。在PBC 并發(fā)高脂血癥患者中，LDL顯著升高是血脂譜最主要的變化［5］，但因LP-X 影響，需區(qū)分患者是否為真性LDL 升高。此外，肝臟甘油三酯脂肪酶水平降低導致PBC 患者HDL 水平升高，且HDL水平與心血管疾病風險密切相關。

1.2 LP-X升高 血清LP-X升高是PBC脂質代謝異常特異性表現(xiàn)。LP-X 被視為一種異常的LDL，見于膽汁淤積患者［6］。LP-X 含有膽汁酸、白蛋白、高比例的非酯化（游離）膽固醇和磷脂，石膽酸是LP-X中膽汁酸的主要成分。不同于正常血脂蛋白雙層磷脂結構，LP-X泡狀結構由單一磷脂層構成。LP-X載脂蛋白（Apo）含量較少，且不包含ApoB，而ApoB是導致心血管疾病的主要脂蛋白。因缺乏ApoB，LP-X 與LDL 不能被低密度脂蛋白受體（LDLR）識別清除，也不能誘導膽固醇合成的負反饋調節(jié)［7］。此外LP-X 與LDL 密度相似，常規(guī)方法無法區(qū)分，因此LP-X 的水平升高常被誤認為是LDL-膽固醇（LDL-C）增加，臨床上需要進一步對LP-X進行檢測。

1.3 ApoA-1異常 ApoA-1是HDL 的主要成分，決定血HDL 水平，介導膽固醇外流。早期PBC 患者ApoA-1 水平升高，晚期因肝功能受損嚴重，蛋白合成減少而下降，繼而HDL水平下降［1］。

1.4 甘油三酯（TG）異常 TG 是一種中性脂質，也是心血管風險的危險因素之一。部分PBC 患者TG 水平略高于正常，遠低于非酒精性脂肪性肝炎［8］。TG 的變化可能與脂蛋白脂肪酶活性降低有關［1］。

2 PBC患者具有較低心血管疾病及肝脂肪變風險

在其他代謝異常疾病中，血脂異常時肝脂肪變性的程度增加，且變性程度與心血管事件風險相關。近年有研究［8］發(fā)現(xiàn)PBC 患者動脈粥樣硬化及肝臟脂肪變性程度較其他肝臟疾病為最低，甚至低于健康人群，可能與PBC 患者內臟脂肪含量低有關。然而進展中的PBC 及高膽固醇血癥（膽固醇水平達到中度及以上）患者仍存在心血管疾病風險。因此，臨床監(jiān)測肝脂肪變性的程度對于評估PBC患者發(fā)生心血管事件的風險十分重要。

2.1 PBC患者心血管疾病風險較低（1）與肝臟對HDL攝取排泄和巨噬細胞逆向轉運膽固醇水平升高有關。HDL 傳統(tǒng)上被認為是“好膽固醇”，高水平血HDL 與動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的低風險密切相關，同時HDL 還參與了膽固醇的逆向運輸——膽固醇從外周流向肝臟繼而隨糞便排出體外［9］。HDL 主要通過蛋白質脂蛋白A1 發(fā)揮作用，促進膽固醇從脂肪細胞流出，并抑制膽固醇在血管壁的沉積，從而減輕動脈粥樣硬化。因此，血漿HDL 水平升高有利于PBC患者降低動脈粥樣硬化的發(fā)生率。（2）與血中LP-X升高有關。LP-X的結構中沒有ApoB，而ApoB是導致動脈粥樣硬化的主要脂蛋白。此外，LP-X可通過削弱LDL 對內皮細胞的氧化作用從而保護內皮完整性，進而降低心血管疾病風險。

2.2 PBC 患者肝脂肪變性風險極低 近年一項研究［8］表明在97 例PBC 患者中，有約10%的患者出現(xiàn)較明顯肝脂肪變性。PBC 合并肝脂肪變性概率與慢性乙型肝炎（46%）、慢性丙型肝炎（82%）和非酒精性脂肪肝（96%）相比較低［10］。歸因如下：（1）PBC 患者具有較高水平成纖維細胞生長因子19表達，成纖維細胞生長因子19 可提高游離脂肪酸氧化水平并減少肝臟胰島素相關脂肪酸的合成，降低TG 水平和肝脂肪堆積。（2）PBC 患者腸道菌群失調及膽汁酸循環(huán)障礙常致脂肪瀉，減少脂肪吸收［11］，肝脂肪沉積減少。此外，總膽紅素水平高于

4.5 mg/dL 的PBC 患者易出現(xiàn)嚴重脂肪瀉，表明大部分PBC 患者有脂肪吸收障礙。（3）PBC 患者Apo水平升高可抑制糖異生，阻止肝脂肪堆積，且Apo具有抗炎作用，可增強胰島素敏感性同時減少胰島素抵抗，從而減少肝脂肪變性。（4）有研究［12］表明LP-X 升高可以減弱游離膽固醇毒性作用。LP-X 結構中缺少ApoB，從而可以繞過肝臟清除體循環(huán)中多余的膽汁酸和膽固醇［13］。

3 PBC黃色瘤與脂質代謝異常相關

皮膚黃色瘤是一種常見的皮膚病變，由真皮局部的脂質沉積引起，通常存在脂質代謝的潛在障礙。皮膚黃色瘤的形態(tài)提示一種特殊的脂質紊亂。例如結節(jié)狀、腱狀和平面黃色瘤的存在可能與原發(fā)性Ⅱ型和Ⅲ型高脂血癥有關。較少見的黃色瘤發(fā)生在繼發(fā)性血脂異常的情況下，如PBC 的膽汁淤積。76%的PBC 患者出現(xiàn)血脂異常，部分原因是LP-X 的異常積累，其在血液中攜帶大量膽固醇，因此患者可能表現(xiàn)出與Ⅱ型或Ⅲ型高脂血癥相似的黃色瘤模式［14］。

部分PBC 患者出現(xiàn)黃色瘤，多數(shù)在上、下眼瞼皮膚，手掌皺褶和乳房下。同時也可以在關節(jié)、肌腱以及頻繁暴露于長時間壓力的部位，如肘關節(jié)、膝關節(jié)和臀部等，皮膚黃色瘤的發(fā)生發(fā)展與血清總膽固醇水平的升高有關。長期高膽固醇會致皮膚出現(xiàn)黃色瘤表現(xiàn)。當膽固醇水平恢復正常，或在疾病的晚期，由于肝細胞嚴重損傷和膽固醇合成進一步受損，黃色瘤可能消失，但低脂飲食不能消除黃色瘤。

4 PBC脂質代謝異常是促進炎癥反應的因素之一

近年來，對于代謝與炎癥關系的研究已成熱點。近期有研究［15］表明高脂血癥患者血脂水平與炎癥標志物水平呈正相關，PBC 患者大部分為混合型高脂血癥，膽固醇、LDL、HDL、VLDL 等均升高。有研究［16］表明在代謝綜合征中，代謝紊亂引起的長期促炎狀態(tài)和內在的免疫機制是促進代謝綜合征發(fā)生心血管疾病的主要因素。在此從以下幾個方面來闡述脂質代謝紊亂對炎癥的影響。

4.1 膽固醇積聚對炎癥有促進作用 血膽固醇失調會引發(fā)過度活躍的全身炎癥反應，膽固醇的處理障礙在促進全身炎癥和心血管疾病中發(fā)揮了重要作用，在銀屑病等慢性炎癥性疾病中，膽固醇積聚導致炎癥進一步發(fā)展、心血管疾病風險呈上升趨勢［17-18］。雖然PBC中脂質代謝異常未有增加患心血管或其他代謝性疾病風險的明顯證據，但脂質代謝異常對慢性炎癥起到推動作用。（1）核因子紅細胞2相關因子1是內質網中的一種受體并作為膽固醇傳感器維持細胞的內穩(wěn)態(tài)。肝臟中，胞內膽固醇負荷過高導致核因子紅細胞2相關因子1上調，進而引起ATP結合盒轉運蛋白A1的表達增強，遂將多余膽固醇通過HDL 輸送到細胞外。而未能清除的膽固醇會在細胞內積聚，啟動后續(xù)炎癥反應［19］。在巨噬細胞中，ATP結合盒轉運蛋白A1和ATP結合盒轉運蛋白G1表達增強可下調Toll樣受體，減少NF-κB 的表達，炎癥小體激活減少。若巨噬細胞缺乏ATP 結合盒式蛋白會導致TNF-α 表達增強，進一步加強炎癥信號轉導。（2）高膽固醇可激活髓系細胞中的NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體，使全身炎癥持續(xù)存在，也可以加速中性粒細胞外陷阱的形成，導致Th17細胞招募［20］。此外，單核細胞和中性粒細胞溶酶體中膽固醇積聚可致溶酶體不穩(wěn)定及NOD 樣受體蛋白3 炎癥體的下游信號激活，且高膽固醇血癥可致髓系細胞向炎癥表型轉變。PBC 患者膽固醇水平升高且膽固醇逆向轉運效率提高，因此有關PBC 脂質代謝異常與炎癥反應的關系需進一步研究。

4.2 血清TG 及VLDL 升高促進炎癥反應 TG 是脂肪酸在細胞內和循環(huán)中的主要存儲形式［21］。肝臟是脂肪酸代謝的中心器官，脂肪酸來源于血漿和/或肝細胞從頭生物合成。有研究表明高甘油三酯血癥與心血管疾病風險呈正相關，且TG 及其代謝產物會引發(fā)炎癥反應。血中TG 水平升高與C 反應蛋白升高具有相關性，此外TG含量高的甘油三酯脂蛋白可上調TNF-α水平，從而使人主動脈內皮細胞血管細胞黏附分子1 的表達增強、單核細胞黏附并促進巨噬細胞炎癥反應［22］。在動脈粥樣硬化中，VLDL 顆粒通過激活內皮細胞NF-κB 信號通路促進炎癥反應［23］。此外VLDL 通過激活ERK1/2、MAPK激酶1/2 和轉錄因子AP-1，增強脂多糖誘導的巨噬細胞中TNF-α的表達。

4.3 高水平LDL 可引起炎癥反應 有研究［24］表明在動脈瓣病變中，高脂血癥引發(fā)的瓣膜炎癥是主動脈瓣病變的重要初始過程，且LDL 是高脂血癥時主動脈瓣內積聚的主要脂蛋白，導致早期主動脈瓣疾病，并激活下游炎癥通路，促使單核細胞來源的巨噬細胞募集。

PBC 患者多伴混合型高脂血癥，然而目前在PBC 中血脂各成分異常對于炎癥的作用尚不完全清楚，需要進一步研究揭示。PBC 中脂質代謝紊亂與炎癥關系的研究有助于為PBC 患者自身免疫性炎癥治療提供新思路，具有良好的前景。

5 PBC合并脂質代謝異常治療

大部分PBC 患者合并脂質代謝異常，因此PBC 患者都應常規(guī)進行血脂水平檢測，在PBC 治療的基礎上對PBC 引起的高脂血癥進行相應治療，并應仔細記錄病史，闡明個人和家族心血管疾病史并對心血管疾病風險進行評估。針對具有心血管風險的患者應予重視，并予相關藥物治療，以下推薦幾種臨床常用藥及新藥。

5.1 熊去氧膽酸（UDCA）UDCA 是一種親水膽汁酸，是熊膽中的活性成分，于1997年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準為治療PBC 的第一種藥物。UDCA 作為一種親水膽汁酸，被證實在PBC中具有多重作用，如保護膽管上皮細胞和線粒體完整性，減少促炎細胞因子，改變膽汁酸池，增加親水膽汁酸比例，改變細胞信號傳導、凋亡和血管活性介質，減少促炎細胞因子［25］。據報道［26］，接受UDCA治療的PBC 患者10 年累積生存率為79.7%，明顯高于未接受UDCA 治療患者的60.7%。有研究［27］表明UDCA 可以通過降低膽固醇的吸收和合成以及增強法尼醇X 受體的活性顯著降低血脂水平；且UDCA 治療后發(fā)生脂肪變性組織得到改善。另一項研究［28］表明，口服UDCA 可以有效降低膽固醇內源性合成以及TG 從頭合成。美國肝病學會和歐洲肝病學會推薦UDCA 的最佳劑量為13～15 mg·kg-1·d-1［29］。此外，在治療基礎上增加UDCA 劑量對降低患者生化指標及死亡率無益處。

5.2 奧貝膽酸（OCA）OCA 是初級膽汁酸的異構體，由鵝去氧膽酸衍生而來。在6α 位置上有一個乙基取代基，OCA 與法尼醇X 受體的親和力約為鵝去氧膽酸的100倍［30］。已有研究［25］證明激活法尼醇X受體可以抑制編碼膽固醇7α羥化酶的基因轉錄，該基因催化膽汁酸的合成。此外，OCA 還可以通過降低不同器官的多種細胞因子來控制炎癥，減少纖維化。有研究［31］表明OCA治療可以顯著降低患者體質量，但高劑量治療有17%的概率引起血LDL水平升高，因此應控制臨床OCA使用劑量以避免藥物副作用。

FDA 于2016 年批準OCA 作為PBC 二線治療方法，用于UDCA 臨床治療反應不完全的PBC 患者。Ⅲ期POISE 研究［32］顯示，患者在UDCA 治療的基礎上給予OCA 治療1年，ALP、總膽紅素等生化指標較對照組明顯改善。OCA 聯(lián)合UDCA 的生化效應建模表明聯(lián)合用藥比單獨使用UDCA 更有效，肝臟相關死亡從16.2%下降到5.7%［33］。OCA 最常見的不良反應為瘙癢，F(xiàn)DA 不良事件報告系統(tǒng)已確定存在OCA 治療患者肝損害和死亡病例，因此接受OCA治療患者應定期進行肝功能監(jiān)測。

5.3 他汀類 他汀類藥物（即羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑）用于預防血脂異?；颊甙l(fā)生心血管疾病，是臨床降血脂治療的一線用藥［3］。他汀類藥物一方面通過減少肝臟膽固醇合成，最終降低血液LDL-C 水平；另一方面通過膽固醇水平反饋調節(jié)，將LDL 受體外化到肝細胞表面，從LDL 和循環(huán)中富含TG 的脂蛋白中回收膽固醇。有研究［34］表明他汀類藥物可使PBC 患者的膽汁淤積減輕。盡管PBC 患者中有1%～3%在治療過程中肝功能受損，且存在自身免疫性肝病風險，但大部分患者使用他汀類藥物治療仍可安全、有效地降低血膽固醇水平。阿托伐他汀能緩解多項血脂指標異常，還能使內皮炎癥和血管功能得到改善。最近研究［35］表明他汀類可在不增加副作用的情況下改善肝硬化患者預后。綜上所述，他汀類藥物可在慢性疾病中發(fā)揮更好的作用。2018 年美國胃腸病學會建議合并血脂異常的肝病患者可合理使用他汀類藥物［36］。

5.4 貝特類 貝特類藥物最初用于治療高甘油三酯血癥，苯扎貝特能降低血脂水平及降低ALP 水平。貝特類與UDCA聯(lián)合治療可用于UDCA應答不佳的PBC患者，并改善此類患者臨床指標。有研究［37］表明UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療的PBC 患者中若合并腎損傷，苯扎貝特更換為培馬貝特可提升治療效果，顯著改善此類患者腎小球濾過率和血肌酐水平，且培馬貝特降脂效果優(yōu)于苯扎貝特，因此合并腎損傷PBC患者可優(yōu)先考慮。另一項研究［38］表明非諾貝特能更好地改善UDCA 治療反應不全肝硬化PBC患者的肝功能，且安全性和耐受性良好，副作用發(fā)生率低，晚期PBC 患者可優(yōu)先考慮。綜上，貝特類藥物在PBC中治療血脂異常的作用還需要進一步研究揭示。

5.5 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）單克隆抗體PCSK9 是一種主要在肝臟中產生的酶，與存在于肝細胞表面的LDLR 結合，導致其降解，隨后血漿LDL 水平升高［39］。因此，抑制PCSK9導致LDLR數(shù)量增加，致使血漿LDL 水平下降。在針對PCSK9 開發(fā)的幾種單克隆抗體中，依洛尤單抗和阿莫羅布單抗已被批準臨床使用，并在眾多臨床試驗中得到評估。依洛尤單抗和阿莫羅布單抗無論是作為單藥治療，還是與他汀類藥物治療聯(lián)合使用，或是用于他汀類藥物不耐受患者，都可使血漿LDL 水平分別降低53%～75%和45%～53%［40］。目前的指南［41］建議對血漿LDL≥70 mg/dL 和ASCVD 高風險患者使用PCSK9 抑制劑。目前PCSK9 單克隆抗體在PBC 研究中還未應用，在PBC中的作用待進一步揭示。

5.6 苯培多酸 苯培多酸是一種新型的降血脂藥物，可抑制膽固醇合成途徑中ATP 檸檬酸裂解酶的活性。2018 年美國心臟協(xié)會等多學會制定的膽固醇管理指南［42］建議高危ASCVD 患者LDL-C 目標低于70 mg/dL。2019 年歐洲心臟病學會和歐洲動脈粥樣硬化學會指南建議，ASCVD 高危患者一級和二級預防的目標LDL-C應低于55 mg/dL［43］。高強度或最大耐受的他汀類藥物治療往往不能達到這一治療目標，因此需要使用其他非他汀類降血脂藥物。最近的臨床試驗［44］中，苯培多酸和依澤替米貝的固定藥物組合可以顯著降低LDL 水平，且有較高安全性及有效性，這可能成為他汀類藥物不耐受患者降低LDL 水平的新治療方案。此外，苯培多酸還能降低超敏C 反應蛋白等炎癥標志物。2020 年2 月，F(xiàn)DA 批準苯培多酸用于患有家族性高膽固醇血癥或已確診的ASCVD 成人［45］。然而苯培多酸也存在一些缺點，包括缺乏心血管疾病數(shù)據結果以及藥物成本高昂，在未來臨床研究中有待解決。目前，苯培多酸在PBC 研究中還未應用，其作用有待進一步探索。

6 小結

臨床中有較高比率的PBC 患者合并脂質代謝異常，然而PBC 患者心血管疾病及肝脂肪變性發(fā)生率極低。少數(shù)PBC 患者有皮膚黃色瘤表現(xiàn)，這與血脂水平密切相關，同時LP-X 的出現(xiàn)是PBC 特異性表現(xiàn)。由于LP-X 的結構與LDL 高度相似，因此臨床需加以區(qū)分。PBC 中高脂血癥與炎癥發(fā)展密切相關，脂質代謝異常可促進炎癥發(fā)展，具體機制還需進一步研究。PBC 合并高脂血癥患者臨床上需要進一步評定心血管疾病風險，不建議常規(guī)降血脂治療。PBC 脂質代謝方面的研究目前還較少，需要更多的臨床研究及基礎研究來進一步闡明脂質代謝異常在PBC 疾病發(fā)展中的作用及機制，為PBC 治療提供更好的方案。PBC 作為自身免疫性肝病的一種，在自身免疫性炎癥方面可以進一步深入研究其引起的脂質代謝異常對于免疫功能的影響及作用。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：袁詩雨負責起草文章，對行文的思路和設計有關鍵貢獻；楊煥煥、唐映梅參與了修改文章關鍵內容。