尚品杰 夏永欣 劉曉政

血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)[1]是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物,已被證實(shí)與癌細(xì)胞增殖密切相關(guān)。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是胎兒早期合成的一種糖蛋白,出生后受到抑制,當(dāng)組織發(fā)生惡性病變時(shí)重新開(kāi)始合成,在患者血清中高表達(dá);糖類抗原125(carbohydrate antigen-125,CA125)[2]是正常組織中體腔上皮細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白,可發(fā)揮抵御、抗感染的作用,當(dāng)組織癌變或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)誘發(fā)CA125的升高;有研究表明中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophile to lymphocyteratio,NLR)的高表達(dá)也與胃癌有密切關(guān)系[3],它是由于機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)引起的炎性反應(yīng),腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致其水平升高。胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是由于多種因素共同發(fā)揮作用的一個(gè)復(fù)雜過(guò)程。故本研究對(duì)85例胃癌患者腹膜轉(zhuǎn)移的情況進(jìn)行調(diào)查,并分析血清NLR、CEA、AFP、CA125對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的評(píng)估價(jià)值,以期為胃癌患者預(yù)測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2022年2月本院腫瘤科收治的胃癌且發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者35例納入轉(zhuǎn)移組,同期未發(fā)生轉(zhuǎn)移者50例納入未轉(zhuǎn)移組。入組標(biāo)準(zhǔn):年齡>18歲;符合《病理診斷參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)2010年第七版胃癌TNM分期》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn),且患者術(shù)前經(jīng)病理檢查確診胃惡性腫瘤[8]。腹膜轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn):存在腹膜種植、惡性腹腔積液、腹腔轉(zhuǎn)移性占位;所有患者均知情同意,已簽署研究同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病;合并嚴(yán)重感染;合并其他部位腫瘤者;合并血液系統(tǒng)疾病者;資料不全者。2組患者均采用胃大部切除術(shù),且臨床資料對(duì)比無(wú)差異(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 2組患者臨床資料對(duì)比

1.2 方法

1.2.1 血液標(biāo)本的采集 入院次日分別抽取2組患者的清晨空腹靜脈血約3 ml,采用離心機(jī)以1500 rpm/min的速度離心15 min,分離血清低溫保存待測(cè)。

1.2.2 血清NLR的測(cè)量 采用XE-5000血液細(xì)胞分析儀和希森美康進(jìn)樣器(日本Sysmex)測(cè)量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。計(jì)算NLR,NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.3 血清腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA125的測(cè)量 采用放射免疫分析法,通過(guò)KZ4GC-1200放射免疫分析儀(南京威美特科學(xué)儀器有限公司)測(cè)量CEA、AFP、CA125水平,均采用上?？瓢┥锕咎峁┑南鄳?yīng)的試劑盒,嚴(yán)格按照試劑盒標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2.4 隨訪 術(shù)后1個(gè)月門(mén)診隨訪,之后每6個(gè)月門(mén)診隨訪1次,隨訪1年,統(tǒng)計(jì)所有患者生存預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比較

轉(zhuǎn)移組的血清NLR、CEA、AFP、CA125水平均高于未轉(zhuǎn)移組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組患者血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比較

2.2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移組不同預(yù)后患者血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比較

隨訪結(jié)束后,無(wú)失訪病例,其中死亡5例,生存30例。死亡組血清NLR、CEA、AFP、CA125水平均高于生存組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 腹膜轉(zhuǎn)移死亡組、生存組的血清NLR、CEA、AFP、CA125水平對(duì)比

2.3 血清NLR、CEA、AFP、CA125預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的ROC曲線

NLR、CEA、AFP、CA125中CA125預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者不良預(yù)后效能最高,其約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)cut-off為47.07 U/ml,曲線下面積(AUC)為0.920,預(yù)測(cè)不良預(yù)后的敏感度、特異性分別為80.00%、93.33%,見(jiàn)表4與圖1。

圖1 血清NLR、CEA、AFP、CA125預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后的ROC曲線

表4 血清NLR、CEA、AFP、CA125預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)癌癥,發(fā)病率僅次于肺癌,約1/2的患者確診時(shí)已處于中晚期[9]。2020年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示中國(guó)的新發(fā)病例約占43.9%,死亡率約占48.5%[10]。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方式,占胃癌轉(zhuǎn)移的1/2以上,病死率極高[11],故盡早發(fā)現(xiàn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移對(duì)指導(dǎo)臨床治療、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。臨床上常規(guī)使用CT、MRI等影像學(xué)檢查診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移,但對(duì)于轉(zhuǎn)移早期的小腹膜轉(zhuǎn)移瘤以及位置復(fù)雜的腹膜病變存在很大的局限。腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤細(xì)胞在代謝時(shí)產(chǎn)生的特異性抗原,在腫瘤患者的血液中存在高水平的表達(dá),與病情進(jìn)展及患者預(yù)后密切相關(guān),已成為近年來(lái)胃癌預(yù)測(cè)的重點(diǎn)研究方向,常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物有CEA、AFP、CA125,在胃癌患者機(jī)體內(nèi)CEA、AFP、CA125存在異常高表達(dá),其中CEA異常高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖;腫瘤細(xì)胞的異常增生會(huì)導(dǎo)致AFP重新開(kāi)始合成;CA125可抵抗腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的感染,其水平的升高提示腫瘤的進(jìn)展。另外,有證據(jù)表明,腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后與腫瘤導(dǎo)致的全身炎癥密切相關(guān),其中,NLR最為常見(jiàn)[12]。

本研究顯示,轉(zhuǎn)移組NLR高于未轉(zhuǎn)移組,且NLR預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后效能較高,說(shuō)明NLR與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào),同時(shí)引起全身性炎癥反應(yīng)。機(jī)體的炎癥反應(yīng)可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,其中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用,可導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移,有研究表明NLR是胃癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,提示NLR可以反映胃癌的侵襲行為[13],可能與淋巴細(xì)胞下降導(dǎo)致免疫功能低下有關(guān)[14]。中性粒細(xì)胞數(shù)量升高會(huì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,抑制淋巴細(xì)胞的抗腫瘤功能,進(jìn)而減弱機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng),使腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞收縮能力增強(qiáng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,且胃癌患者機(jī)體中以中性粒細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤炎癥反應(yīng)強(qiáng)于以淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)的抗腫瘤免疫作用。

本研究顯示,轉(zhuǎn)移組CEA水平高于未轉(zhuǎn)移組,說(shuō)明CEA參與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)程。有研究表明,有15.9%～57.6%的胃癌患者存在CEA升高的現(xiàn)象[15],有研究報(bào)道CEA的升高與胃癌肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16],CEA升高的腫瘤患者機(jī)體的腫瘤浸潤(rùn)程度較CEA正常的患者更明顯,更大范圍地累及神經(jīng)血管和淋巴結(jié)。CEA作為腫瘤細(xì)胞膜上的酸性糖蛋白,在惡性腫瘤中的高表達(dá)遠(yuǎn)高于良性腫瘤和正常組織細(xì)胞,研究表明,CEA在晚期胰腺癌中的陽(yáng)性率可達(dá)90%左右,在胃癌等其他胃腸道腫瘤中的陽(yáng)性率高達(dá)50%～70%[17],通常情況下,在影像學(xué)檢查異常3個(gè)月前即可檢測(cè)到CEA水平的升高,與本研究結(jié)果相符。CEA起源于胚胎內(nèi)胚層上皮,受致癌基因控制,常在出生后即從血清中消失,但腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致CEA的升高,故轉(zhuǎn)移組患者的CEA水平異常升高。

本研究中,轉(zhuǎn)移組AFP水平高于未轉(zhuǎn)移組,說(shuō)明AFP可能參與胃癌發(fā)病及腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)程。AFP是一種特異性腫瘤標(biāo)志物,早期研究發(fā)現(xiàn)其廣泛存在于肝癌和卵巢囊腫的患者體內(nèi),常用作原發(fā)性肝癌的診斷[18]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn),在胃癌等胃腸道腫瘤中也存在高表達(dá),AFP的升高與胃癌患者的預(yù)后有較大關(guān)系,由于AFP是原發(fā)性肝癌腫瘤標(biāo)志物,而胃與肝同源,存在共同基因表型,當(dāng)胃癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移時(shí),在腫瘤細(xì)胞增殖的過(guò)程中大量產(chǎn)生AFP,導(dǎo)致轉(zhuǎn)移組AFP明顯高于未轉(zhuǎn)移組。

本研究中,轉(zhuǎn)移組CA125水平高于未轉(zhuǎn)移組,說(shuō)明CA125參與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)程。CA125是一種不均一的粘蛋白樣糖蛋白,起源于胚胎發(fā)育時(shí)期,普遍分布于間皮細(xì)胞組織,包括胸膜、腹膜等,當(dāng)間皮細(xì)胞發(fā)生腫瘤時(shí),腫瘤細(xì)胞異常增殖過(guò)程中CA125水平明顯上調(diào),尤其是卵巢癌中的比例,早年常用作乳腺癌、卵巢癌的篩查,近年來(lái)才用作胃癌的篩查,尤其是在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中存在高表達(dá),且預(yù)后較差。本研究中,NLR、CEA、AFP、CA125中CA125預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者不良預(yù)后效能最高,可能是因?yàn)槲赴┌┘?xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移過(guò)程中,機(jī)體的炎性反應(yīng)加重,導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下,腫瘤細(xì)胞加速增殖,進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞擴(kuò)散、惡化,引發(fā)具備抗腫瘤效應(yīng)的CA125的高表達(dá),故CA125可作為評(píng)估胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)。

綜合所述,胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者血清NLR、CEA、AFP、CA125均明顯異常上調(diào),且與患者生存預(yù)后有關(guān),通過(guò)監(jiān)測(cè)上述因子可評(píng)估胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及預(yù)后。但由于樣本量有限,研究結(jié)果存在一定的局限性,同時(shí)本文對(duì)上述四者的聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值尚未闡明,還有待后續(xù)擴(kuò)大樣本數(shù)量論證研究結(jié)論。