劉 洋，李翎熙，周 密，吳敏學(xué)，王宇紅，趙洪慶

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心/中藥粉體與創(chuàng)新藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

圍絕經(jīng)期抑郁癥（perimenopausal depressive disorder，PDD） 是中老年女性常見的情感障礙性精神疾病，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)自閉、妄想、自殘、軀體化障礙等癥狀行為，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。PDD 病理機(jī)制目前仍聚焦于神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，即內(nèi)分泌軸功能改變引發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化及神經(jīng)傳導(dǎo)障礙［1］。炎癥激活是機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌失衡后常見的繼發(fā)反應(yīng)，但其在PDD 病理進(jìn)程中的作用尚缺乏深入研究。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG） 主要調(diào)控機(jī)體神經(jīng)免疫，是抑郁癥病理改變的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［2-3］?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 （stromal cell-derived factor-1，SDF-1） 對(duì)MG 具有特殊趨化作用，其與趨化因子受體-4 （chemokine receptor-4，CXCR4） 結(jié)合后生理狀態(tài)下能促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育與受損神經(jīng)元修復(fù)，但當(dāng)其過度表達(dá)后可參與MG-神經(jīng)元相互作用引起神經(jīng)炎癥微環(huán)境，導(dǎo)致抑郁癥狀產(chǎn)生［4］。

加味百合地黃湯以《金匱要略》 百合地黃湯為基礎(chǔ)加味而成，具有補(bǔ)益氣血、調(diào)和陰陽、活血安神的功效，主治婦女圍絕經(jīng)期抑郁、焦慮、失眠病證，與原方相比，其活血清心之力更甚，兼具補(bǔ)益之功，與中醫(yī)抗PDD 病機(jī)更為契合。該方能改善PDD 模型大鼠的抑郁樣行為，調(diào)節(jié)雌激素水平，抑制下丘腦-垂體-卵巢（HPO） 軸功能紊亂，增加腦內(nèi)雌激素受體表達(dá)，但具體機(jī)制尚不明確。本研究將圍繞神經(jīng)炎癥探討加味百合地黃湯治療PDD 的作用機(jī)理，為其后續(xù)應(yīng)用提供理論支撐。

1 材料

1.1 動(dòng)物 60 只SPF 級(jí)健康雌性SD 大鼠，體質(zhì)量200 ～220 g，購于湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司［實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK （湘） 2019-0004］，飼養(yǎng)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心［實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)SYXK （湘）2019-0009］。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)LLBH-202206280001）。

1.2 藥物 加味百合地黃湯由百合30 g、生地黃9 g、麥冬9 g、蘇葉6 g、夜交藤15 g、郁金9 g、五味子6 g、白芍6 g 組成，飲片均購自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)王宇紅研究員鑒定為正品，質(zhì)量均符合2020年版《中國(guó)藥典》 規(guī)定，混勻后分別加入10、6 倍量水，提取2 次，合并2 次提取液，濃縮至生藥量1.62 g/mL。陽性藥為氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥H.Lundbeck A/S 公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20171104，批號(hào)2691302）。

1.3 試劑 白細(xì)胞介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-4、IL-10、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 （insulin-like growth factor-1，IGF-1） 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（江蘇菲亞生物科技有限公司，批號(hào)2209R21、2209R23、2209R35、2209R32、2209R46）； RNA 提取試劑盒、逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（蘇州近岸蛋白質(zhì)科技股份有限公司，批號(hào)E096-01、E047-01）； 離子鈣接頭蛋白1 （ionized calcium binding adapter 1，Iba-1）、SDF-1、CXCR4 一抗（美國(guó)Proteintech 公司，批號(hào)10904-1-AP、17402-1-AP、11073-2-AP）。

1.4 儀器 G3 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 （德國(guó)Heidolph 公司）；Tracking Master V3.0 系統(tǒng)（香港博睿唯思科技公司）； MK3型酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo 公司）； Axio Scan.Z1 全自動(dòng)數(shù)字玻片掃描系統(tǒng)（德國(guó)Zeiss 公司）； ChemiDoc XRS＋型凝膠成像分析系統(tǒng)、實(shí)時(shí)熒光定量PCR 儀 （美國(guó)Bio-Rad公司）。

2 方法

2.1 分組與造模 將60 只大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、陽性藥（氟哌噻噸美利曲辛片） 組和加味百合地黃湯高、中、低劑量組，每組10 只。參考文獻(xiàn)［5］ 報(bào)道，采用雙側(cè)卵巢摘除（ovariectomized，OVX） 聯(lián)合慢性不可預(yù)見性應(yīng)激（chronic unpredictable stress，CUS） 的方法建立PDD模型，其中OVX 為模擬人圍絕經(jīng)期狀態(tài)的常用模型，以連續(xù)5 d 陰道涂片未見動(dòng)情周期表示模型建立成功； CUS 為模擬抑郁狀態(tài)的經(jīng)典模型，以動(dòng)物出現(xiàn)快感缺失、活動(dòng)受限、行為絕望等行為表征表示模型建立成功。實(shí)驗(yàn)期間，大鼠均單籠飼養(yǎng)。

2.2 給藥與取材 在CUS 造模7 d 后開始灌胃給藥，陽性藥物給予目前臨床治療PDD 的首選藥物氟哌噻噸美利曲辛片溶液（1.89 mg/kg），加味百合地黃湯高、中、低劑量組分別給予相應(yīng)藥液（16.2、8.1、4.05 g/kg），正常組與模型組給予等量蒸餾水，灌胃容積為10 mL/kg，共21 d。給藥結(jié)束后進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)，之后麻醉大鼠，腹主動(dòng)脈取血，腦立體定位儀固定，采用微量注射器從枕骨大孔抽取腦脊液，留取腦組織或分離下丘腦組織備用。

2.3 行為學(xué)檢測(cè)

2.3.1 糖水偏好實(shí)驗(yàn) 參考文獻(xiàn)［6］ 報(bào)道，實(shí)驗(yàn)分為適應(yīng)與測(cè)試2 個(gè)階段。適應(yīng)期間第1 天給予每只大鼠2 瓶2%蔗糖水，第2 天給予蔗糖水、蒸餾水各1 瓶，并在12 h 時(shí)切換兩者位置，然后禁水不禁食12 h； 測(cè)試時(shí)同時(shí)給予大鼠1 瓶蔗糖水與1 瓶蒸餾水，記錄2 h 內(nèi)糖水與蒸餾水的攝入量，為避免位置偏好，于測(cè)試1 h 時(shí)調(diào)換兩者位置，計(jì)算糖水偏好率，公式為糖水偏好率＝ ［糖水?dāng)z入量/（糖水?dāng)z入量＋蒸餾水?dāng)z入量）］ ×100%。

2.3.2 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn) 參考文獻(xiàn)［7］ 報(bào)道，在測(cè)試空間提前適應(yīng)12 h 以上，采用80 cm×80 cm×40 cm 大鼠專用曠場(chǎng)箱，Tracking Master V3.0 系統(tǒng)將其底部均勻劃分為25 個(gè)方格，將大鼠從中央放入，自由活動(dòng)30 s 后記錄其4 min 內(nèi)自主活動(dòng)距離。

2.4 酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)炎癥因子水平 大鼠腦脊液收集完成后4 ℃、12 000 r/min 離心5 min，取上清液，按照酶聯(lián)免疫吸附試劑盒說明書檢測(cè)促炎因子IL-1β、IL-6 與抗炎因子IL-4、IL-10、IGF-1 水平。

2.5 HE 染色觀察腦組織病理變化 取充分固定后的大鼠腦組織，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，制備5 μm 切片，烤干后脫蠟，水洗，蘇木素、伊紅先后染色，常規(guī)脫水透明后封片，于顯微鏡下觀察，采用數(shù)字玻片掃描儀對(duì)切片進(jìn)行掃描，觀察下丘腦區(qū)域病理變化。

2.6 免疫熒光染色檢測(cè)腦組織Iba-1 表達(dá) 取大鼠腦組織切片（10 μm），用PBST 溶液浸泡30 min，再用含5%正常山羊血清的PBST 液在室溫下封閉1 h，加入稀釋后的一抗，在4 ℃下孵育過夜，次日取出切片，用PBST 溶液洗滌3 次，加入二抗室溫避光孵育1.5 h，再次洗滌，滴加抗熒光淬滅劑，封片，掃描，選取下丘腦區(qū)3 個(gè)視野，通過Image J 軟件計(jì)算平均熒光強(qiáng)度。

2.7 Western blot 法檢測(cè)腦組織SDF-1、CXCR4 蛋白表達(dá) 取大鼠下丘腦組織，加入組織裂解液，于冰上勻漿，靜置30 min 后離心取上清液，檢測(cè)蛋白濃度，制膠，蛋白上樣量為30 μg，經(jīng)電泳、轉(zhuǎn)膜后脫脂奶粉溶液室溫封閉2 h，洗膜后加入稀釋后的一抗，4 ℃冰箱孵育過夜，洗膜后加入稀釋后的二抗于室溫下孵育2 h，洗膜，滴加顯影液，化學(xué)發(fā)光法顯影，通過Image J 軟件分析目的蛋白與內(nèi)參的灰度值，并計(jì)算前者相對(duì)表達(dá)。

2.8 RT-qPCR 法檢測(cè)腦組織各基因mRNA 表達(dá) 采用RNA 提取試劑盒提取腦組織樣本總RNA，并將其逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，進(jìn)行PCR 反應(yīng)，條件為95 ℃預(yù)變性15 min，95 ℃變性10 s，60 ℃退火延伸30 s，共40 個(gè)循環(huán)。測(cè)定目的基因和內(nèi)參基因β-actin的PCR 產(chǎn)物CT值，采用2-ΔΔCT法分析前者mRNA 相對(duì)表達(dá)。引物由生工生物工程（上海） 股份有限公司合成，序列見表1。

表1 引物序列

2.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 21.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s） 表示，多組間比較采用單因素方差分析，齊時(shí)采用LSD-t檢驗(yàn)，不齊時(shí)采用Dunnett-t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 加味百合地黃湯對(duì)PDD 大鼠抑郁樣行為的影響 與正常組比較，模型組大鼠糖水偏好率、自主活動(dòng)距離減少（P＜0.01）； 與模型組比較，陽性藥組和加味百合地黃湯高劑量組大鼠糖水偏好率、自主活動(dòng)距離增加（P＜0.01），中劑量組糖水偏好率增加（P＜0.05），見表2。

表2 各組大鼠糖水偏好率和自主活動(dòng)距離比較（±s，n＝10）

表2 各組大鼠糖水偏好率和自主活動(dòng)距離比較（±s，n＝10）

注： 與正常組比較，**P ＜0.01； 與模型組比較，＃P ＜0.05，＃＃P＜0.01。

組別糖水偏好率/%自主活動(dòng)距離/cm正常組75.54±9.861 595.1±606.7模型組44.40±15.47**917.6±344.0**陽性藥組66.83±12.16＃＃1 380.4±440.3＃＃加味百合地黃湯高劑量組78.00±12.69＃＃1 453.1±577.0＃＃加味百合地黃湯中劑量組65.36±18.00＃1 265.4±612.3加味百合地黃湯低劑量組63.39±19.531 210.9±427.8

3.2 加味百合地黃湯對(duì)PDD 大鼠腦脊液炎癥因子水平的影響 與正常組比較，模型組腦脊液內(nèi)促炎因子IL-1β、IL-6 水平升高（P＜0.01），抗炎因子IL-4、IL-10、IGF-1水平降低（P＜0.01）； 與模型組比較，陽性藥組IL-6 水平降低（P＜0.01），IL-4、IL-10、IGF-1 水平升高（P＜0.05，P＜0.01），加味百合地黃湯高劑量組IL-1β、IL-6 水平降低（P＜0.05，P＜0.01），IL-4、IL-10、IGF-1 水平升高（P＜0.01），中劑量組IL-6 水平降低 （P＜0.05），IL-4、IGF-1 水平升高（P＜0.01），低劑量組IL-6 水平降低（P＜0.05），見表3。

表3 各組大鼠腦脊液炎癥因子水平比較（pg/mL，±s，n＝6）

表3 各組大鼠腦脊液炎癥因子水平比較（pg/mL，±s，n＝6）

注： 與正常組比較，**P＜0.01； 與模型組比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

組別IL-1βIL-6IL-4IL-10IGF-1正常組247.2±25.4447.5±55.153.1±6.3126.7±13.7517.1±67.2模型組323.7±31.2**557.0±49.2**37.1±4.4**94.4±7.2**309.2±35.7**陽性藥組298.3±27.5483.3±35.9＃＃51.9±4.6＃＃109.5±10.8＃435.1±22.9＃＃加味百合地黃湯高劑量組271.6±20.2＃468.7±43.0＃＃62.2±7.5＃＃118.4±13.8＃＃422.9±35.9＃＃加味百合地黃湯中劑量組289.2±25.1477.4±48.5＃53.0±4.5＃＃103.8±8.5382.5±40.5＃＃加味百合地黃湯低劑量組325.6±36.6490.0±38.9＃42.3±5.598.9±7.1350.4±32.3

3.3 加味百合地黃湯對(duì)PDD 大鼠下丘腦組織形態(tài)的影響 正常組下丘腦神經(jīng)元形態(tài)正常，結(jié)構(gòu)完整，胞核清晰，未見損傷； 模型組神經(jīng)元出現(xiàn)核固縮、深染，部分胞體空泡、腫脹，間隙增大，密度降低，可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)； 各給藥組下丘腦整體損傷情況得到一定程度的緩解，神經(jīng)元密度增大，胞核清晰，但仍可見少量核固縮與炎性浸潤(rùn)情況，其中以加味百合地黃湯高劑量組效果最強(qiáng)，見圖1。

圖1 各組大鼠下丘腦組織HE 染色

3.4 加味百合地黃湯對(duì)PDD 大鼠下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞激活的影響 如圖2～3 所示，與正常組比較，模型組下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞染色數(shù)量增加，可見明顯的分支，Iba-1 熒光強(qiáng)度與mRNA 表達(dá)升高（P＜0.01）； 與模型組比較，陽性藥組和加味百合地黃湯高、中劑量組小膠質(zhì)細(xì)胞激活程度減輕，Iba-1 熒光強(qiáng)度與mRNA 表達(dá)降低（P＜0.05，P＜0.01）。

圖2 各組大鼠下丘腦Iba-1 熒光表達(dá)（±s，n＝3）

圖3 各組大鼠下丘腦Iba-1 mRNA 表達(dá)（±s，n＝3）

3.5 加味百合地黃湯對(duì)PDD 大鼠下丘腦SDF-1/CXCR4 軸相關(guān)基因表達(dá)的影響 與正常組比較，模型組下丘腦SDF-1、CXCR4 mRNA 表達(dá)升高 （P＜0.01），PSD-95、BDNF、NGFmRNA表達(dá)降低（P＜0.01）； 與模型組比較，陽性藥組和加味百合地黃湯高、中劑量組SDF-1、CXCR4 mRNA表達(dá)降低 （P＜0.05，P＜0.01），PSD-95、BDNF、NGFmRNA 表達(dá)降低 （P＜0.05，P＜0.01），低劑量組BDNFmRNA 表達(dá)升高（P＜0.05），見表4。

表4 各組大鼠下丘腦SDF-1/CXCR4 軸相關(guān)基因表達(dá)比較（±s，n＝3）

表4 各組大鼠下丘腦SDF-1/CXCR4 軸相關(guān)基因表達(dá)比較（±s，n＝3）

注： 與正常組比較，**P＜0.01； 與模型組比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

組別SDF-1CXCR4PSD-95BDNFNGF正常組1.018±0.0161.055±0.0501.080±0.0681.089±0.0780.995±0.029模型組1.613±0.072**1.528±0.064**0.504±0.048**0.472±0.081**0.476±0.041**陽性藥組0.958±0.045＃＃0.949±0.269＃0.828±0.127＃0.775±0.088＃0.940±0.155＃＃加味百合地黃湯高劑量組0.931±0.280＃0.960±0.109＃＃0.936±0.039＃＃0.813±0.074＃＃0.733±0.115＃加味百合地黃湯中劑量組0.893±0.102＃＃1.007±0.125＃＃0.884±0.147＃0.808±0.134＃0.719±0.121＃加味百合地黃湯低劑量組1.294±0.1481.275±0.1690.606±0.0260.707±0.076＃0.524±0.063

3.6 加味百合地黃湯對(duì)PDD 大鼠下丘腦SDF-1/CXCR4 軸蛋白表達(dá)的影響 與正常組比較，模型組下丘腦SDF-1、CXCR4 蛋白表達(dá)升高（P＜0.01）； 與模型組比較，陽性藥組和加味百合地黃湯高、中劑量組SDF-1、CXCR4 蛋白表達(dá)降低（P＜0.05，P＜0.01），見圖4。

圖4 各組大鼠下丘腦SDF-1、CXCR4 蛋白表達(dá)（±s，n＝6）

4 討論

PDD 臨床癥狀與中醫(yī)古籍中“百合病” “臟躁” “卑惵” 等病癥相似，五臟虛損是其發(fā)病之本，血脈瘀阻是發(fā)病之標(biāo)，由虛致瘀，因瘀致郁是該病基本發(fā)生過程，治療當(dāng)以補(bǔ)虛扶正、活血安神，系統(tǒng)性調(diào)節(jié)。加味百合地黃湯以張仲景《金匱要略》 百合地黃湯為基礎(chǔ)，基于PDD 病機(jī)根本，加味郁金、白芍、麥冬、夜交藤、茯神、蘇葉等藥物而成。方中百合調(diào)和五臟、養(yǎng)心安神，兼具補(bǔ)益功效，為君藥； 生地黃偏于瀉，能清熱生津、滋陰涼血，白芍偏于補(bǔ)，能養(yǎng)血榮筋、柔肝緩急，郁金行氣活血，善破血瘀氣結(jié)，使機(jī)體氣機(jī)通達(dá)，兼能清心開竅而安神，麥冬潤(rùn)肺清心、養(yǎng)陰生津，可助百合調(diào)和之功，四者共為臣藥； 夜交藤、茯神味甘性平，均有寧心安神之功，夜交藤還能調(diào)和陰陽，蘇葉調(diào)和脾胃，三者共為佐藥。大量臨床研究表明，百合地黃湯加減治療原發(fā)性抑郁癥和繼發(fā)性抑郁癥均有顯著的療效［8］，聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療PDD 總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于單一用藥組［9］?，F(xiàn)代藥理研究也發(fā)現(xiàn)，百合、生地黃、郁金、白芍等單味藥均具有良好的抗抑郁功效［10］，蘇葉揮發(fā)油也是潛在的具有開發(fā)前景的抗抑郁藥物［11］。白芍、茯神、夜交藤均為治療圍絕經(jīng)期綜合征的常用中藥，其中白芍為用藥頻次最高的藥物［12］。諸藥合用，共奏“補(bǔ)益氣血、調(diào)和陰陽、活血安神” 之功，通過多種有效成分有機(jī)合理的組合，多途徑作用于機(jī)體，最大限度發(fā)揮抗圍絕經(jīng)期抑郁的功效。

絕經(jīng)前后通常伴隨著卵巢功能的嚴(yán)重衰退，并影響HPO 軸的平衡，使雌激素分泌減少，進(jìn)而減弱下丘腦負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致下丘腦處于持續(xù)興奮狀態(tài)，容易誘發(fā)精神疾?。?3］。MG 作為腦內(nèi)第一道免疫防線，正常狀態(tài)下，在保護(hù)大腦正?；顒?dòng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織維持、損傷反應(yīng)和病原體防御等方面發(fā)揮重要作用，并作為吞噬細(xì)胞維持組織內(nèi)平衡［14］； 而病理狀態(tài)下，受病理刺激的MG 迅速激活并表現(xiàn)出雙重功能，一方面介導(dǎo)炎性反應(yīng)，刺激促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)如IL-1β、IL-6、TNF-α、iNOS 等的分泌［15］，另一方面也可以釋放抗炎細(xì)胞因子如IL-10、IGF-1等拮抗炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［16］。研究表明，慢性應(yīng)激可誘導(dǎo)下丘腦MG 過度激活，導(dǎo)致其形態(tài)功能改變，該過程可能與下丘腦所調(diào)控的下丘腦-垂體-腎上腺軸異常興奮有關(guān)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，模擬圍絕經(jīng)期大鼠接受慢性應(yīng)激后，下丘腦神經(jīng)元胞體腫脹，間隙增加，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，MG 分支增加，其標(biāo)志蛋白Iba-1 表達(dá)增加，腦脊液中促炎因子水平增加而抗炎因子降低，進(jìn)一步說明該模型大鼠下丘腦處于明顯的炎癥激活狀態(tài)。

SDF-1/CXCR4 軸失調(diào)可能是激活MG 的重要環(huán)節(jié)。正常腦組織中，神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞可持續(xù)低水平表達(dá)SDF-1 和CXCR4； 慢性不可預(yù)見性應(yīng)激條件下，SDF-1 表達(dá)異常或者其與CXCR4 受體的特異性結(jié)合被干擾，使SDF-1/CXCR4 軸介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失去活性，神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞遷移到受損腦組織的作用減弱，影響損傷神經(jīng)元的自我修復(fù)作用［18］。研究顯示，腦區(qū)受損部位的SDF-1/CXCR4 通路相關(guān)蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致炎癥因子聚集，神經(jīng)元受損［19］。SDF-1 能夠促進(jìn)腦內(nèi)MG 的遷移與表達(dá)，病理?xiàng)l件下也能促進(jìn)其活化與增殖，通過與CXCR4 受體結(jié)合，可參與MG-星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用引起的神經(jīng)炎癥微環(huán)境，引發(fā)神經(jīng)炎癥失衡及神經(jīng)元自我修復(fù)障礙［20］。本研究也發(fā)現(xiàn)，PDD 模型大鼠SDF-1、CXCR4 表達(dá)增加，突觸結(jié)構(gòu)蛋白PSD-95 以及與神經(jīng)元生長(zhǎng)修復(fù)相關(guān)的BDNF、NGF 表達(dá)均降低，而加味百合地黃湯能夠逆轉(zhuǎn)上述因子表達(dá)，并抑制MG 的過度激活，調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子的分泌水平，保護(hù)下丘腦組織。

綜上所述，加味百合地黃湯對(duì)PDD 大鼠的改善作用與其調(diào)節(jié)SDF-1/CXCR4 軸抑制MG 過度激活，改善下丘腦神經(jīng)炎性損傷有關(guān)，為該方治療PDD 的臨床應(yīng)用提供了重要理論依據(jù)。