陳佳駿，邱 磊，王 蕾，張 彤，鹿振輝，黃 星*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203）

肺癌是全球最常見的癌癥類型，據(jù)2021 年美國癌癥調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前已有超過23.5 萬例新發(fā)病例和13.1 萬例死亡病例，嚴(yán)重威脅人類的生命健康［1］。我國非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC） 患者中約70%為非鱗狀NSCLC，其中攜帶表皮生長因子受體 （epithelial growth factor receptor，EGFR） 突變的占40% ～50%［2］。腫瘤分期影響治療和預(yù)后，Ⅰ-ⅢA 期NSCLC 患者首選手術(shù)治療，但轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險仍然較高。術(shù)后輔助化療、靶向治療以及免疫治療有助于改善患者的預(yù)后［3］。EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI） 為代表的靶向治療是晚期NSCLC 的重要治療方式，顯著延長了EGFR突變患者的生存期，但隨著治療時間延長，幾乎所有患者都會面臨耐藥問題。針對無驅(qū)動基因突變的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，與多西他賽單藥相比，免疫檢查點抑制劑單藥二線治療NSCLC 的總生存獲益有限，中位總生存期僅為12 個月左右［4］。因此，亟待進(jìn)一步探索NSCLC 的潛在機制和新的治療靶點。

中藥在防治NSCLC 方面具有獨特的優(yōu)勢，其通過多靶點、多途徑發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，能夠彌補目前一線化療藥物耐藥方面的不足，在降低NSCLC 的高轉(zhuǎn)移性和高復(fù)發(fā)性、改善患者臨床癥狀及放療副反應(yīng)等方面均有顯著的療效。本文對近年來中藥活性成分單體及中藥復(fù)方在治療NSCLC 的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為中藥抗NSCLC 的研究及臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 中藥活性單體抗NSCLC

大多數(shù)肺癌患者雖對初始治療有反應(yīng)，但化療副作用嚴(yán)重，容易產(chǎn)生耐藥性，二次化療效果不如初始治療效果好?；诖伺R床現(xiàn)實，安全有效的天然活性成分作為肺癌的預(yù)防和輔助治療手段，逐漸成為科學(xué)家們研究的重點。近年來，來源于中藥的許多活性成分都被驗證具有廣泛的藥理作用，如抗氧化、抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等?？筃SCLC 的中藥活性成分單體也不斷被發(fā)現(xiàn)，如莪術(shù)醇、紫杉醇、丹參酮等，可作用于多靶點影響多種信號通路，達(dá)到抗NSCLC 的效果。見表1。

表1 抗NSCLC 中藥活性單體成分

2 中藥復(fù)方抗NSCLC

傳統(tǒng)中醫(yī)古籍中并未明確記載“肺癌” 之名，現(xiàn)代研究認(rèn)為“肺積” “息賁” “痞癖” 等與其最為接近?！秲?nèi)經(jīng)》 記載了“正氣存內(nèi)，邪不可干” “邪之所湊，其氣必虛” 的總則，認(rèn)為正氣虧虛是導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的重要原因，再加之“六淫之邪乘虛襲肺”，導(dǎo)致氣血津液運行不利，形成痰濁血瘀，久而久之，膠結(jié)形成肺部積塊，也就是腫瘤［33］。目前，關(guān)于肺癌的現(xiàn)代中醫(yī)證型并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各大醫(yī)家學(xué)者結(jié)合自身的用藥特點和臨床經(jīng)驗，通過辨證論治將肺癌分為脾虛痰濕證、氣滯血瘀證、陰虛痰熱證、氣陰兩虛證等多種類型。許多現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)中藥方劑可有效改善肺癌患者的癥狀和化療副作用，降低疾病復(fù)發(fā)率，并延長患者生存期等。見表2。

表2 中藥復(fù)方抗NSCLC 作用機制

3 中藥復(fù)方聯(lián)合化療抗NSCLC

與早期患者采用手術(shù)治療的方式不同，晚期患者術(shù)后存活率低，復(fù)發(fā)率高，一般采用化療作為主要治療手段來控制病情發(fā)展，延長患者生存期，雖然有較好的治療效果，但會誘發(fā)不同程度的毒副反應(yīng)，嚴(yán)重的會直接影響患者的生活質(zhì)量和治療配合度?；谶@一現(xiàn)狀，中藥聯(lián)合化療治療肺癌的應(yīng)用越來越廣泛。通過臨床實踐發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合化療不僅能增強患者自身免疫作用，延長生存期，減少癌轉(zhuǎn)移發(fā)生，提高生活質(zhì)量，還可有效降低并緩解部分化療的毒副作用，從多維度提高化療效果。見表3。

表3 中藥復(fù)方聯(lián)合化療治療NSCLC 作用

4 中藥復(fù)方聯(lián)合放療抗NSCLC

放療是目前治療惡性腫瘤的常用方法之一，其存在劑量和效應(yīng)依賴關(guān)系，治療并發(fā)癥的幾率隨著局部治療效果的提高而增加。NSCLC 患者在接受胸部放療時，正常的肺組織易受影響而發(fā)生肺損傷。有研究顯示，在NSCLC 患者放療過程中，采用中藥干預(yù)，對改善放療療效、降低放療毒性損傷、改善患者預(yù)后均有積極作用。見表4。

表4 中藥復(fù)方聯(lián)合放療治療NSCLC 作用

5 中藥單體逆轉(zhuǎn)NSCLC 多藥耐藥作用及其機制研究

NSCLC 作為死亡率和復(fù)發(fā)率都很高的肺癌類型，經(jīng)歷了各種治療策略，其中不乏各種個體化的化療和放療。盡管最初的治療效果臨床反映良好，但幾乎所有存在治療反應(yīng)的患者最終都在1 年內(nèi)出現(xiàn)了不同程度的化療耐藥性，進(jìn)而影響治療效果。所以先天或者獲得性的腫瘤細(xì)胞耐藥是NSCLC 有效化療治療的主要障礙。近年來研究發(fā)現(xiàn)，某些中草藥中的活性成分單體對耐藥性有顯著的抑制作用，有的甚至能夠逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。中醫(yī)藥向來以多靶點、低毒性和價格低廉的優(yōu)勢受到研究者們的青睞，尤其是中藥活性成分單體。本文接下來對中藥活性成分單體逆轉(zhuǎn)NSCLC治療過程中多藥耐藥的研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，探討其逆轉(zhuǎn)肺癌多藥耐藥的研究前景。

5.1 雷公藤甲素 雷公藤甲素（triptolide，TPL） 是從中藥雷公藤中分離純化得到的二萜類化合物。越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，TPL 具有較強的抗腫瘤活性且在逆轉(zhuǎn)耐藥性方面具有良好的潛力［58］。作為一種抗腫瘤輔助治療藥物，TPL 可以增強低劑量抗癌藥物羥基喜樹堿的治療效果，并增加耐藥細(xì)胞對化療藥物的敏感性［59-60］。Li 等［61］研究發(fā)現(xiàn)，TPL 聯(lián)合吉非替尼能協(xié)同抑制A549 細(xì)胞的遷移和侵襲，聯(lián)合治療療效明顯優(yōu)于TPL 和吉非替尼的單獨治療效果。同時，TPL 還能通過上調(diào)E-cadherin 蛋白表達(dá)，下調(diào)MMP9、SNAIL 和波形蛋白表達(dá)水平，有效提高耐藥A549細(xì)胞對吉非替尼的敏感性。Jiang 等［62］通過給藥TPL 促進(jìn)肺腺癌紫杉醇耐藥細(xì)胞（A549/Taxol） 的凋亡和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。TPL 通過抑制NF-κB 信號通路及其調(diào)控的耐藥基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，包括FLICE 樣抑制蛋白、X 連鎖凋亡抑制蛋白、Bcl-2、Bcl-xL 和環(huán)加氧酶-2，在紫杉醇耐藥逆轉(zhuǎn)過程中發(fā)揮作用，并且該作用具有劑量和時間依賴性。近期研究發(fā)現(xiàn)，Kelch 樣ECH 相關(guān)蛋白1/核因子紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2 （Keap1/Nrf2） 通路與癌癥進(jìn)展和化學(xué)耐藥性密切相關(guān)，因此，拮抗Nrf2 可能是癌癥治療中的一種可行策略。Zhu 等［63］研究發(fā)現(xiàn)，TPL 能顯著抑制Nrf2 在各種NSCLC 細(xì)胞中的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性。

5.2 姜黃素 姜黃素（curcumin，Cur） 是一種二酮類化合物，廣泛存在于姜黃、枸杞、菖蒲等中藥的根和莖中。Cur的藥理作用十分廣泛，現(xiàn)代研究表明其具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等作用，甚至能抑制癌癥所有階段的發(fā)展。Cur 作為腫瘤治療過程中的化療和放療增敏劑的同時，還能作為正常組織、器官的化療輻射保護(hù)劑［64］。順鉑（cisplatin，DDP） 是治療包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤最常用的化療藥物，但其有效性往往會因腫瘤細(xì)胞的獲得性耐藥而減弱。目前研究結(jié)果表明，DDP 促進(jìn)Nrf2 通路和自噬的異常激活是導(dǎo)致A549/DDP 細(xì)胞耐藥的重要原因。Shen等［65］研究發(fā)現(xiàn)，Cur 對Keap1 轉(zhuǎn)錄的有效激活減弱了這一過程并對抗耐藥性，這對于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的Nrf2 激活和自噬/細(xì)胞凋亡開關(guān)之間的相互作用至關(guān)重要。Ye 等［66］通過瞬時轉(zhuǎn)染和流式細(xì)胞術(shù)實驗發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxiainducible factor 1，HIF-1） 的異常導(dǎo)致A549/DDP 肺癌細(xì)胞對DDP 耐藥。Cur 和DDP 聯(lián)合治療分別通過促進(jìn)HIF-1 降解和激活caspase-3 顯著抑制A549/DDP 細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)DDP 抗性，并引發(fā)細(xì)胞凋亡。DDP 主要通過產(chǎn)生鏈內(nèi)和鏈間DNA 交聯(lián)來阻止癌細(xì)胞DNA 復(fù)制，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。Chen 等［67］發(fā)現(xiàn)，Cur 通過抑制范可尼貧血/BRCA 這一DNA修復(fù)通路，增強DDP 誘導(dǎo)的A549/DDP 細(xì)胞增殖抑制作用和細(xì)胞凋亡，表明Cur 可作為交聯(lián)誘導(dǎo)抗癌藥物DDP 的化學(xué)增敏劑，逆轉(zhuǎn)DDP 耐藥肺癌細(xì)胞對DDP 的耐藥性。Zhang 等［68］進(jìn)一步研究表明，Cur 改變了腫瘤細(xì)胞中miRNA 表達(dá)，特別是顯著下調(diào)了A549/DDP 中miR-186*表達(dá)，從而發(fā)揮了其對多重耐藥A549/DDP 的抗癌作用。卡鉑是DDP 的類似物，其作用機制和DDP 相似，但毒性更低，廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療。但晚期NSCLC 患者使用卡鉑的1 年生存率僅為40% ～50%，化療激活生存信號通路和誘導(dǎo)多藥耐藥是導(dǎo)致這種結(jié)果的主要原因。Kang 等［69］研究表明，Cur 與卡鉑聯(lián)合的協(xié)同抗腫瘤活性是由多種機制介導(dǎo)的，涉及抑制Akt/IKKa 通路和增強ERK1/2 活性，從而抑制NF-κB。因此，Cur 具有成為卡鉑化療增敏劑并治療NSCLC 的潛力。

5.3 人參皂苷 人參皂苷Rg3 （ginsenosides Rg3，Rg3） 是一種從人參中分離的甾體皂苷?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，Rg3 可提高化療療效。吉西他濱（gemcitabine，GEM） 是一種用于治療晚期NSCLC 的化療藥物，但效果欠佳，許多患者存在治療不適反應(yīng)，表現(xiàn)出化療耐藥性，而且病情進(jìn)一步發(fā)展。Ahmmed 等［70］發(fā)現(xiàn)，Rg3 能夠消除GEM 誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS 介導(dǎo)的Akt 激活和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （Extracellular regulated protein kinases，ERK） 通路的激活，并抑制核因子NF-κB 和HIF-1α 的核堆積。Jiang 等［71］研究結(jié)果表明，Rg3能抑制A549/DDP 細(xì)胞的生長，降低化療耐藥誘導(dǎo)的PDL1 表達(dá)，恢復(fù)T 細(xì)胞對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而減輕其對DDP 的耐藥性，因此，Rg3 有望成為化療難治性NSCLC 中靶向PD-L1 的新藥。Liu 等［72］研究發(fā)現(xiàn)，Rg3 通過下調(diào)多藥耐藥介導(dǎo)的蛋白質(zhì)，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，Pgp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白 （multidrug resistance protein-1，MPR1） 和肺耐藥相關(guān)蛋白1，來增加A549/DDP 細(xì)胞對DDP 的敏感性，逆轉(zhuǎn)肺癌患者的多藥耐藥。Nrf2 信號通路主要調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，在許多癌癥類型中，Nrf2 的高組成型表達(dá)會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖和耐藥。Chian 等［73］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd （ginsenosides Rd，Rd） 抑制A549 細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)G0/G1 期停滯，Nrf2 在NSCLC 獲得性耐藥中起重要作用，而Rd 可能通過下調(diào)Nrf2 通路來改善這種耐藥性。人參皂苷Rg5 （ginsenosides Rg5，Rg5） 屬于原人參二醇人參皂苷，F(xiàn)eng 等［74］發(fā)現(xiàn)Rg5 通過抑制P-gp 轉(zhuǎn)運體、化療耐藥相關(guān)的AKT/Nrf2 通路，有效克服了P-gp 白介導(dǎo)的耐藥性，而且Rg5 并不影響P-gp 轉(zhuǎn)運體的表達(dá)。放線菌素D（actinomycinD，ActD） 是一種抗癌藥物，可阻斷DNA 依賴性轉(zhuǎn)錄并抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，導(dǎo)致DNA 雙鏈斷裂。人參皂苷Rp1 （ginsenosides Rp1，Rp1） 是一種人參皂苷衍生物，Yun 等［75］研究發(fā)現(xiàn)Rp1 能夠抑制ActD 誘導(dǎo)的AKT 激活和SIRT1 上調(diào)，并使耐藥細(xì)胞重新對ActD 敏感，避免肺癌細(xì)胞的ActD 耐藥性并提高治療效果。

5.4 β-欖香烯 欖香烯是一種從莪術(shù)中提取的天然化合物，包括α、β、γ、δ 等多種形式，其中β-欖香烯（βelemene，β-ELE） 是主要的抗腫瘤活性成分，β-ELE 注射液已被廣泛用于治療多種惡性腫瘤，包括肺癌、肝癌、消化道惡性腫瘤、膀胱癌等。近期研究表明，β-ELE 可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，有望作為治療惡性腫瘤的新型抗多藥耐藥治療藥物。分子靶向治療為治療NSCLC 患者的一種頗具前景的策略。厄洛替尼等分子靶向藥物對晚期NSCLC 具有良好的臨床療效，但經(jīng)過8～12 個月的有效治療后患者都不可避免地產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療失敗。Lin 等［76］發(fā)現(xiàn)，β-ELE 可以通過降低P-gp 表達(dá)、抑制P-gp 依賴性藥物外排和增加細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物濃度，在體外逆轉(zhuǎn)人NSCLC 細(xì)胞對厄洛替尼的耐藥性。Yao 等［77］發(fā)現(xiàn)，與激活細(xì)胞凋亡的作用一致，β-ELE 通過降低腫瘤細(xì)胞線粒體膜電位、增加細(xì)胞內(nèi)活性氧濃度等途徑，以時間和劑量依賴的方式抑制A549/DDP 細(xì)胞的增殖。此外，β-ELE增強了A549/DDP 細(xì)胞對DDP 的敏感性，逆轉(zhuǎn)了A549/DDP 細(xì)胞的耐藥性。

5.5 其他中藥活性單體 無EGFR 突變的人肺腺癌PC14細(xì)胞對吉非替尼的敏感性低于具有EGFR 突變的PC9 細(xì)胞，漢防己甲素能通過溶酶體抑制增加PC14 細(xì)胞對吉非替尼的敏感性［78］。Ye 等［79］還發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素與DDP 協(xié)同可誘導(dǎo)自噬，降低DDP 耐藥和DDP 敏感的A549 細(xì)胞活力，逆轉(zhuǎn)A549 細(xì)胞對DDP 的耐藥性。因此，漢防己甲素是一種有效的自噬激動劑，可能是治療NSCLC 的一種有前景的藥物。Moon 等［80］在小鼠異種移植模型的體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，川陳皮素和阿霉素聯(lián)合治療可顯著減少84.15%的腫瘤體積。數(shù)據(jù)顯示，川陳皮素可以通過抑制MRP1 的表達(dá)來提高阿霉素誘導(dǎo)的A549/阿霉素細(xì)胞的細(xì)胞毒性，表明其可以作為肺癌阿霉素化療的有效輔助劑。Teng 等［81］發(fā)現(xiàn)，大黃素顯著增強了A549/DDP 細(xì)胞中DDP 的生長抑制作用，兩者聯(lián)合使用可有效促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，可能與抑制NF-κB 通路有關(guān)。小白菊內(nèi)酯（parthenolide，PN） 是小白菊活性成分，長期以來一直用于治療炎癥、偏頭痛、月經(jīng)不調(diào)、發(fā)燒和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Xin 等［82］發(fā)現(xiàn)，PN 可以通過抑制NF-κB 激活、上調(diào)HSP70 等來抑制P-gp的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)阿霉素抗性。A549/DDP 細(xì)胞中Nrf2 及其靶基因GCLC、GCLM、HO-1、NQO1、MRP1 的內(nèi)源表達(dá)遠(yuǎn)高于A549 細(xì)胞，通過沉默Nrf2 可以部分恢復(fù)A549/DDP細(xì)胞對DDP 的敏感。Xia 等［83］研究發(fā)現(xiàn)，與DDP 單一治療相比，丹參酮和DDP 聯(lián)用可使A549/DDP 細(xì)胞對DDP 敏感，進(jìn)而導(dǎo)致其死亡和凋亡。具體而言，丹參酮通過減少Nrf2 表達(dá)，從而導(dǎo)致其靶基因表達(dá)降低，逆轉(zhuǎn)了肺癌細(xì)胞對DDP 的化療耐藥。綜上所述，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥上有著很大的潛力，但目前大部分相關(guān)研究僅停留在體外層面，距離應(yīng)用于臨床還有很長的路要走。

6 結(jié)語與展望

肺癌對全球人類的健康和生命安全構(gòu)成了相當(dāng)大的威脅，超過50%的患者被診斷時即為晚期，直接導(dǎo)致通過手術(shù)切除治愈的機會很少。目前，化療和放療是肺癌的主要治療方法，但由于毒副作用明顯，容易產(chǎn)生耐藥性，患者很難堅持治療，導(dǎo)致治愈率低，復(fù)發(fā)率高。近年來，中藥由于其藥效活性強、毒副作用小、多靶點聯(lián)合治療腫瘤等優(yōu)勢備受研究者們的關(guān)注。目前研究的抗NSCLC 中藥活性成分主要有生物堿、皂苷、萜類、多糖等，它們都對NSCLC 呈現(xiàn)出增殖抑制作用，與放化療聯(lián)合可有效降低復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，提高治療效率。自古以來，中醫(yī)強調(diào)人是一個有機的整體，具有很強的自我修復(fù)功能，主張增強自身機體免疫力來對抗癌細(xì)胞，這與目前研究熱點免疫療法的理論一致，中藥復(fù)方從改善免疫功能、減少化療不良反應(yīng)、提高生存質(zhì)量出發(fā)，多方面改善肺癌的治療效果。

近年來，雖然中藥在抗NSCLC 方面的研究取得很多積極的進(jìn)展，但現(xiàn)階段仍舊存在很多的不足，而且對中藥活性成分抗NSCLC 機制的了解及臨床研究非常有限，沒有足夠的樣本量作為數(shù)據(jù)支撐，故在中藥中尋找有效抗癌藥物還有待時日。