彭福來,陳財,張寧玲,王星維,呂丹陽,王衛(wèi)東

(1.山東中科先進技術(shù)有限公司,濟南 250000;2.中國人民解放軍總醫(yī)院 醫(yī)療器械研發(fā)與臨床評價中心,北京 100853)

0 引言

血紅蛋白濃度檢測是臨床中常規(guī)的檢測項目,血紅蛋白濃度水平的高低可作為貧血篩查、臨床輸血指導[1-2]等的重要依據(jù)。傳統(tǒng)的血紅蛋白濃度檢測方法需要醫(yī)護人員對患者取血采樣,然后檢測樣本,該方法具有較高的檢測精度,然而由于是有創(chuàng)檢測,往往會給患者造成生理和心理負擔,且易造成感染;此外,有創(chuàng)檢測方法無法連續(xù)動態(tài)地監(jiān)測患者血紅蛋白濃度的變化趨勢,不能及時為術(shù)中輸血提供指標參考。因此,研究并開發(fā)血紅蛋白濃度的無創(chuàng)檢測技術(shù)對疾病篩查、臨床輸血指導具有重要意義。

近些年,國內(nèi)外學者相繼進行了大量研究來實現(xiàn)血紅蛋白濃度的無創(chuàng)檢測,研究方法可分為以下幾類:第一類是基于光電容積脈搏波描記法(photoplethysmography, PPG)的檢測方法[3-7],該方法采用近紅外光作為檢測光源,光子照射入人體組織后,動脈血液對光子的吸收程度會隨心臟的跳動呈周期性變化,因此,出射光的強度也會呈現(xiàn)周期性變化。通過對出射光進行檢測,可檢測到隨心臟搏動的光強度信號,即PPG信號。由于血紅蛋白對近紅外具有吸收作用,因此,PPG信號含有大量的血液成分信息,通過對該信號進行處理分析,可獲取血紅蛋白濃度信息;第二類是光譜成像法[8-11],該方法采用白光、近紅外等光源照射組織,并對組織進行成像,通過對采集的圖像進行處理,可以建立圖像與血紅蛋白濃度的映射關(guān)系,實現(xiàn)血紅蛋白的濃度檢測;第三類是光聲光譜法[12],該方法利用近紅外激光脈沖對人體組織照射,血紅蛋白對光能量的吸收產(chǎn)生局部熱膨脹,該局部熱膨脹會產(chǎn)生機械壓力,并以聲波的形式向周圍擴散。通過對該聲波進行檢測、處理,可以建立聲波與血紅蛋白濃度的映射關(guān)系,實現(xiàn)血紅蛋白的濃度檢測。

基于PPG的檢測方法由于精度較高、可實現(xiàn)性強、成本低等,已成為目前主流的檢測方法。

為進一步提高無創(chuàng)檢測血紅蛋白濃度的準確率,本研究提出了一種基于多波長近紅外光的無創(chuàng)檢測方法。首先基于Beer-Lambert定律建立了多種不同光譜下的血紅蛋白濃度檢測模型,并設(shè)計了八波長近紅外光PPG信號采集系統(tǒng),對不同波長的PPG信號進行特征提取與選擇,構(gòu)建了Stacking血紅蛋白濃度檢測模型,以實現(xiàn)血紅蛋白濃度的準確測量?；诙嗖ㄩLPPG信號的血紅蛋白無創(chuàng)檢測原理見圖1。

圖1 基于多波長PPG信號的血紅蛋白無創(chuàng)檢測原理圖

1 血紅蛋白濃度無創(chuàng)檢測原理

基于PPG的檢測方法的理論基礎(chǔ)是Beer-Lambert定律,其大致步驟為:通過Beer-Lambert定律推導出血紅蛋白檢測模型,并以此模型為指導進行特征信息的提取與回歸預(yù)測模型的構(gòu)建。提取的特征信息主要包括時域、頻域、形態(tài)和幅值信息[5-6]等。同時,為降低特征冗余,常采用主成分分析等方法提取關(guān)鍵核心特征[6],以提高模型的預(yù)測能力。通?；跈C器學習算法構(gòu)建預(yù)測回歸模型[13],常用方法包括偏最小二乘法[14]、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[15]、支持向量機(support vector machine,SVM)[16]以及集成學習。

1.1 Beer-Lambert定律

Beer-Lambert定律描述的是物質(zhì)的吸光程度與物質(zhì)的濃度、光在物質(zhì)中的傳播路徑長度之間的關(guān)系,可表示為:

I=I0e-ε(λ)cd

(1)

式中,I0為入射光的強度,I為出射光的強度,ε(λ)為物質(zhì)對波長為λ的光的摩爾消光系數(shù),c為吸光物質(zhì)濃度,d為光在介質(zhì)中傳播的路徑長度,稱為光程長。

對式(1)進行變換得到吸光度A為:

(2)

當被測樣品中含有多種物質(zhì)時,樣品對光的總吸收度At為每種物質(zhì)單獨對光的吸收度之和,即:

At=ε1(λ)c1d+ε2(λ)c2d+…+εn(λ)cnd

(3)

式中,εi(λ)為第i種物質(zhì)對光的消光系數(shù),ci為第i種物質(zhì)的濃度。對第i種物質(zhì),其對波長為λ的入射光的消光系數(shù)εi(λ)為常數(shù)。

1.2 基于Beer-Lambert定律的血紅蛋白濃度檢測原理

光在人體組織中傳播,人體表皮、真皮、肌肉、脂肪、骨骼、血液等組織會對其產(chǎn)生吸收與散射作用,血紅蛋白是血液中的主要成分,其對光的吸收作用會隨動脈血的搏動而變化,而皮膚、肌肉、脂肪、骨骼等組織對光的作用是恒定的,因此,可通過測量吸光度的改變量去除皮膚等非跳變組織的影響,實現(xiàn)血紅蛋白濃度信息檢測。假設(shè)入射光波長為λ1,因動脈血搏動引起的吸光度變化量可表示為:

ΔA1=[ε1,1(λ1)c1+ε1,2(λ1)c2]Δ

(4)

式中,c1,c2分別為含氧血紅蛋白濃度和還原血紅蛋白濃度,Δ為因動脈血搏動引起的平均光程長的變化量,ε1,1(λ1)為含氧血紅蛋白對λ1波長光的吸光度,ε1,2(λ1)為還原血紅蛋白對λ1波長光的吸光度。

對大部分健康人而言,總血紅蛋白濃度可看作含氧血紅蛋白濃度和還原血紅蛋白濃度之和。當采用多個波長光源時,可得到不同波長光源下的吸光度變化量,進一步推導,可得總血紅蛋白濃度為:

ctHb=f(R12,…R1N,R21,…R2N,…RN1,…RN,N-1)

(5)

(6)

其中,ACλi和DCλi分別為光波長為λi獲取到的PPG信號的跳變成分(AC)和非跳變成分(DC)的幅值強度。

由上述推導結(jié)果可知,血紅蛋白濃度與特征值Rij呈映射關(guān)系,而特征值Rij可由檢測到的PPG信號計算得到。

2 多波長PPG信號采集系統(tǒng)設(shè)計

為采集不同波長下的PPG信號,本研究設(shè)計了八波長PPG信號采集系統(tǒng),系統(tǒng)主要包括多波長PPG傳感器、多波長信號調(diào)理電路、LED驅(qū)動電路以及信號預(yù)處理模塊,原理框圖見圖2。選取波長在600～1 000 nm間的近紅外LED作為光源,波長分別為610、630、660、690、750、805、850和940 nm,采用時間復用機制對人體組織進行輪詢發(fā)光照射,通過光電探測器對組織出射光進行探測。

圖2 多波長PPG信號采集系統(tǒng)框圖

3 模型構(gòu)建

3.1 PPG信號預(yù)處理

PPG信號主頻率通常為1～10 Hz。為濾除PPG信號中的噪聲干擾,本研究首先采用截止頻率為10 Hz的有限沖激響應(yīng)低通濾波器濾除高頻噪聲。然后,采用小波變換對基線漂移進行消除,首先利用“coif5”小波對輸入PPG信號進行分解,在尺度為7及以上時,信號主要為基線漂移成分,因此,將PPG信號分為7層后,將第7層逼近系數(shù)置零,然后將剩余層進行小波重構(gòu),得到去除基線漂移的PPG信號。

3.2 特征信息提取與選擇

3.2.1特征信息提取 本研究采用八個波長的近紅外光獲取血紅蛋白濃度信息,根據(jù)推導的血紅蛋白濃度檢測模型,從八個波長光源產(chǎn)生的PPG信號中提取特征信息Rij,首先對預(yù)處理后的八個PPG信號進行加窗處理(窗長為5 s),截取有效數(shù)據(jù),然后計算特征值信息Rij,采用差分方法提取AC成分,以PPG信號的幅值平均值作為DC成分,八個波長的通道數(shù)據(jù)可獲得56個特征信息。由于血紅蛋白濃度與人的年齡和性別有關(guān),本研究同時將患者的年齡和性別也作為血紅蛋白濃度檢測的特征信息。

3.2.2特征信息選擇 為減少冗余信息,本研究采用基于序列后向選擇思想的遞歸特征消除SVR-RFE(support vector regression-recursive feature elimination,SVR-RFE)算法對提取的特征信息進行選擇,該方法基于特征信息的重要性選擇特征,每次循環(huán)刪除一個重要性最小的特征,形成新的特征集,并通過遍歷所有的特征集,選出能夠獲得最佳預(yù)測結(jié)果的特征集,具體流程圖見圖3。

圖3 SVR-RFE算法流程圖

通過SVR-RFE特征選擇算法,本研究從58個特征中選出對血紅蛋白濃度預(yù)測貢獻最大的特征集,當特征數(shù)量為29,則選取前29個貢獻率最高的特征時,SVR模型的預(yù)測精度達到最高,因此,本研究選擇前29個貢獻率最大的特征進行回歸建模。

3.3 構(gòu)建基于Stacking集成學習的回歸模型

為提高回歸模型的預(yù)測性能,本研究采用Stacking集成學習算法,構(gòu)建血紅蛋白濃度無創(chuàng)檢測模型。采用多層模型架構(gòu),通過元回歸器整合多個回歸模型,以提高模型預(yù)測性能。第一層采用多元線性回歸、Ridge回歸、AdaBoost回歸三種不同模型,保證模型的泛化能力;第二層采用支持向量回歸SVR模型作為元回歸器。第一層回歸模型的預(yù)測結(jié)果作為第二層元回歸器的輸入值,以獲得更準確的預(yù)測值。模型見圖4。

圖4 基于Stacking學習的血紅蛋白濃度預(yù)測模型

3.3.1多元線性回歸模型 多元線性回歸是一種常用的線性回歸方法,其研究的是多個自變量和因變量之間的線性關(guān)系,以使多個自變量Xi的加權(quán)和與因變量Y之間的均方根誤差最小,用數(shù)學表示為:

Y=β0+β1X1+…+βmXm+ε

(7)

通常采用最小二乘法來尋找最佳回歸系數(shù)β0,β1,…,βm使得殘差ε最小。

當今世界，不同的國家面臨著不同的國情。即使在同一國家乃至同一地區(qū)，也會呈現(xiàn)出民族、文化、每個人所處的具體社會地位的多樣性，由此也引發(fā)了利益分歧的多樣性，尤其是價值觀念的多樣性。而價值觀，是以一定文化的內(nèi)核乃至核心的形式呈現(xiàn)出來的。在此意義上，這種多樣性的價值觀念，為各個國家和地區(qū)開展協(xié)商民主、達致多元共識提供了重要的文化條件。這也正如當代美國協(xié)商民主研究領(lǐng)域的知名學者詹姆斯·博曼所言:“多樣性甚至能夠促進理性的公共運用，并使民主生活更加充滿活力?！边@一觀點，不僅揭示了價值觀念的多樣性同民主特別是協(xié)商民主之間的內(nèi)在聯(lián)系，也表征了西方學界對于二者關(guān)系具有代表性的認知。

3.3.2Ridge回歸模型 Ridge回歸模型是一種改進的線性回歸模型,為解決線性回歸中的過擬合及自變量共線性而導致的無法求解問題,其在求解過程中加入了正則化,可表示為:

(8)

3.3.3AdaBoost回歸模型 AdaBoost回歸是一種集成的學習方法,通過集成多個弱學習器提高學習器總體性能。AdaBoost算法在優(yōu)化迭代過程中,通過對樣本的權(quán)重進行不斷調(diào)整,增大使弱學習器誤差大的樣本權(quán)重,以使誤差大的樣本在下次訓練中得到重視,以更好地擬合數(shù)據(jù)模型。AdaBoost回歸可以擬合非線性關(guān)系。其原理如下:

(1)輸入:訓練集D={(x1,y1),(x2,y2),…,(xm,ym)}, 弱學習器G,迭代次數(shù)T;

(3)Fort= 1,2,…,T:

根據(jù)樣本分布Dt訓練弱學習器Gt;

(9)

更新樣本權(quán)重:

(10)

(4)輸出:強學習器

(11)

其中,g(x)為所有αtGt(xi)的中位數(shù)。

3.3.4SVR回歸模型 SVR是一種基于SVM的回歸算法。它通過尋找將數(shù)據(jù)劃分為兩類的超平面,發(fā)現(xiàn)回歸問題中的最佳擬合曲線,從而將預(yù)測誤差降至最低。SVR的核心思想是在核函數(shù)的作用下,將低維特征空間中線性不可分的樣本映射到高維特征空間,使其線性可分。SVR可表示為:

(12)

式中,C為正則化常數(shù),lε為ε的不敏感損失函數(shù):

(13)

4 實驗驗證與結(jié)果

4.1 數(shù)據(jù)采集

本研究選取參加醫(yī)院體檢的249例志愿者作為實驗對象。實驗開始前,受試者需要靜息5 min,在測量過程中,對受測者的一只手進行指端末梢采血20 uL,同時對另一只手使用本研究的多波長PPG信號采集系統(tǒng)進行2 min的信號采集并保存,采集的血液樣本通過全自動血細胞分析儀(XS-1000i,希森美康)對血紅蛋白濃度進行檢測,由此獲得血紅蛋白濃度的檢測值作為真實參考值。受試者的身體基本情況見表1。

表1 受試者的身體統(tǒng)計情況

4.2 實驗結(jié)果

將采集到的249例樣本數(shù)據(jù)按照8∶2比例隨機劃分為訓練集和測試集,其中訓練集包含199例樣本,測試集包含50例樣本。

采用訓練集對回歸預(yù)測模型進行訓練,采用測試集對模型的性能進行評價,最后得到測試集均方根誤差為1.17 g/dL,相關(guān)系數(shù)為0.75(P<0.01)。圖5為對測試集樣本進行預(yù)測的結(jié)果圖,橫坐標為傳統(tǒng)方法檢測的血紅蛋白參考濃度,縱坐標為模型預(yù)測的血紅蛋白濃度值。

圖5 血紅蛋白濃度參考值與預(yù)測值散點圖

圖6為血紅蛋白濃度參考值與模型預(yù)測值之間的Bland-Altman描述圖,橫坐標為預(yù)測值和真實值的平均值,縱坐標為預(yù)測值與真實值之間的差值?？梢?大部分測試數(shù)據(jù)都在95% 一致性界限內(nèi),表明兩種方法具有較好的一致性。

圖6 參考值與預(yù)測值的Bland-Altman描述圖

為進一步驗證本研究方法在無創(chuàng)血紅蛋白檢測中的有效性,將其與線性回歸(linear regression, LR)、隨機森林(random forest, RF)和SVR方法進行了對比,結(jié)果見圖7。實驗結(jié)果表明,采用本研究方法可獲得更準確的預(yù)測結(jié)果。

5 結(jié)論

本研究提出了一種基于多波長近紅外光譜的無創(chuàng)血紅蛋白濃度檢測方法。首先,基于Beer-Lambert定律推導了血紅蛋白濃度無創(chuàng)檢測模型,并基于該模型設(shè)計了八波長近紅外光PPG信號采集系統(tǒng);然后,濾除PPG信號中的高頻噪聲和基線漂移,并根據(jù)建立的無創(chuàng)檢測模型對特征信息進行提取與選擇;最后,采用Stacking算法建立了血紅蛋白濃度檢測模型。通過采用199例樣本數(shù)據(jù)對模型進行訓練,采用 50例樣本數(shù)據(jù)對模型進行測試驗證,得出預(yù)測血紅蛋白濃度值與傳統(tǒng)檢測方法的均方根誤差為1.17 g/dL,相關(guān)系數(shù)為0.75(P<0.01)。實驗結(jié)果表明,本研究設(shè)計的血紅蛋白無創(chuàng)檢測模型與傳統(tǒng)檢測方法具有較強的一致性,可為貧血篩查、術(shù)中輸血動態(tài)監(jiān)測等臨床應(yīng)用提供一種新的選擇。