張衛(wèi)中 朱 強

1 杭州市五云山醫(yī)院//杭州市健康促進研究院 浙江杭州 310008; 2 臺州市第一人民醫(yī)院 浙江臺州 318020

1 我國倫理委員會建設的發(fā)展歷程

1994年中華醫(yī)學會醫(yī)學倫理學分會發(fā)出了關于建立醫(yī)院倫理委員會的倡議書,2001年《實施人類輔助生殖技術的倫理原則》的法規(guī)問世,2003年原國家食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布了我國第一版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》,為了更好地開展藥物臨床試驗,2010年配套發(fā)布《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[1]。2016年原國家衛(wèi)計委頒布《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[2]。2019年7月,中央全面深化改革委員會第九次會議決定組建國家科技倫理委員會。2020年《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南 (2020 版)》(下文簡稱《建設指南》)出臺,2023年6月《建設指南》(2023版)發(fā)布[3]。2023年2月國家衛(wèi)健委頒布了《涉及人的生命科學和醫(yī)學研究倫理審查辦法》[4],隨后,《關于加強科技倫理治理的意見》出臺。我國倫理委員會建設邁入新階段。

2 醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會建設初期的普遍問題

倫理委員會建設得不到足夠重視,缺乏獨立的辦公場所,經(jīng)費支持力度不足;倫理委員會委員的專業(yè)覆蓋面不夠?qū)拸V,且審查能力明顯缺陷;倫理委員會組建不夠規(guī)范;缺乏統(tǒng)一且可操作的工作制度和章程;倫理委員會內(nèi)部缺乏標準操作規(guī)程,倫理審查過程缺乏監(jiān)督管理;沒有開展相應的跟蹤審查工作;審查時機錯誤,往往在項目結(jié)束后開展倫理審查;委員接受倫理培訓、繼續(xù)教育的機會嚴重不足;缺少對醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部醫(yī)務和科研人員的倫理培訓[5]。

國內(nèi)發(fā)生多起在倫理學界產(chǎn)生嚴重影響的事件,如偽造倫理批件并違規(guī)實施人類胚胎基因編輯,制造了全球首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒[6-7];如因為無法提供肝臟供體的知情同意導致肝臟移植方面的系列論文遭受撤稿處理[8-10]。

3 當前需要厘清的幾個關鍵性概念

有研究[11]調(diào)查了廣州地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會的建設情況,發(fā)現(xiàn)超過80%的倫理委員會建立了規(guī)范的章程、具體的工作制度和可執(zhí)行的標準操作規(guī)程;超過70%的倫理委員會辦公室擁有獨立辦公場所,三分之一的倫理辦公室具備獨立行政建制,超半數(shù)的倫理辦公室配備專職工作人員和獨立檔案室。

曾春燕等[12]調(diào)查了全國范圍內(nèi)二級及以上醫(yī)院、疾病預防控制中心/傳染病防治院的107家倫理委員會建設情況,這些倫理委員會均完成了倫理審查工作制度和相關章程的建設,其中100家建立主審制度,大部分倫理委員會建立跟蹤審查制度;103家倫理委員會通過相關部門審核并備案,其中25家通過國內(nèi)外相關倫理認證體系認證,72家倫理委員會的長遠發(fā)展規(guī)劃內(nèi)容里包含此類認證工作。

綜上,經(jīng)過近些年的努力,醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會建設取得了長足的進步,倫理審查框架和實質(zhì)性運行是可靠、穩(wěn)定的。為了更高質(zhì)量的發(fā)展,在生物醫(yī)學研究和醫(yī)療技術臨床應用的過程中切實保護受試者或病人的健康、安全、權(quán)益,我們認為還需要厘清以下一些重要概念。

3.1 生命醫(yī)學研究和醫(yī)療技術臨床應用的區(qū)別

醫(yī)療機構(gòu)的活動主要包括醫(yī)療、教學和科研,當前涉及倫理審查的主要包括醫(yī)療和科學研究兩大類,即生命醫(yī)學研究和醫(yī)療技術臨床應用。

生命醫(yī)學研究包括以人體組織標本為研究對象的基礎或應用基礎研究與以人或人群為研究對象的臨床研究,而臨床研究又包括以注冊上市為目的的臨床試驗(industry-sponsored trial,IST)與研究者發(fā)起的臨床研究(investigator initiated clinical trial,IIT)等兩種類型,是倫理審查的重點對象。

醫(yī)療技術臨床應用則是指將被證明安全有效的醫(yī)療技術運用到臨床,用來幫助診斷或者治療疾病、促進病人健康[13]。

因此,臨床研究和醫(yī)療技術臨床應用是兩個不同的概念,倫理委員會在審查過程中須重視這個區(qū)別,避免因為治療性誤解的原因而影響了整個臨床研究項目的倫理學基礎。具體來說,臨床研究和醫(yī)療技術臨床應用在諸如目的、應用的方法、面臨的風險以及倫理學原則等方面有所區(qū)別[14]。

3.1.1 醫(yī)療技術臨床應用是為具備治療指證的特定病人群體提供最佳診斷或治療,而臨床研究則通過嚴謹?shù)呐R床試驗獲取可普遍化的理論和技術,讓未來相同的疾病群體從中獲益。

3.1.2 醫(yī)療技術臨床應用是指個體化的具體治療,即針對具體病人的具體臨床表現(xiàn),運用安全有效的醫(yī)療技術,并根據(jù)病人的實際病情變化而相應調(diào)整診斷或治療。而臨床研究則按照事先嚴格設計的科學方案來進行,為了保證研究的科學性并減少抽樣誤差,通常采取隨機、對照、雙盲等方法,不會因為個別受試者的病情變化而對項目方案作出變更,其最終目的是為了獲得可普遍化的科學理論知識。

3.1.3 風險的正當性也不同。臨床應用中病人所承擔的風險可以被疾病診斷或治療本身帶來的受益所抵消,病人能夠理解并相對容易接受治療過程中產(chǎn)生的風險;而臨床研究中受試者承擔的風險是不確定的,其正當性并不是受試者在整個臨床研究中直接獲益,而是基于跟未來同一疾病群體或社會受益權(quán)衡后的結(jié)果,所以在倫理審查過程中需要權(quán)衡風險受益比,保護受試者的正當權(quán)益。

3.1.4 臨床應用的行為一定以具體病人的健康利益為最終目的;而臨床研究則強調(diào)尊重受試者的自主性原則,必須以受試者的充分知情同意為根本、在確保受試者權(quán)益的前提下,個體病人治療性獲益的重要性低于獲得可普遍化科學理論知識的目的。

所以,針對項目方案和知情同意的倫理審查工作,倫理委員會應建立不同的倫理審查工作表,審查過程中嚴格掌握原則,在風險受益比上嚴格掌控,防止治療性誤解帶來的對臨床研究倫理學基礎的傷害[15]。

3.2 需堅持的倫理審查要點

不管是哪個領域或?qū)I(yè)的倫理委員會,審查每一個項目的時候應當堅持以下的倫理審查要點[16-18]。

3.2.1 科學性方面:項目方案的設計與實施要符合相關專業(yè)的基本科學原理、要遵循最新的診治指南或?qū)＜夜沧R;試驗組和對照組設置要合理,受試者或病人入組、退出的標準不能違背專業(yè)特點。

3.2.2 風險與受益比:充分評估風險的性質(zhì)、程度與發(fā)生概率,是否大于最小風險;有無直接受益的前景;假如受試者沒有直接受益的前景,則要評估預期的社會受益或未來相同群體受益,繼而判斷目前承擔的風險是否合理。

3.2.3 受試者或病人的招募入組:在目標疾病人群中受益和風險是否公平、公正地分配;整個招募過程是否公開、且不存在誘導或脅迫;受試者或病人的納入和排除標準是否符合醫(yī)學規(guī)范,是否已經(jīng)充分告知。

3.2.4 知情同意書的內(nèi)容:采用可以理解的語言來描述項目方案;清楚表達涉及到的風險和預期受益;是否獲得報酬,是否需要承擔費用;如發(fā)生相關損害,是否可以獲得治療和補償;能識別身份的有關記錄的保密是否有所保障;要強調(diào)參加項目是自愿的,可以隨時退出而不受到歧視或威脅,且仍享受相關權(quán)益。

3.2.5 知情同意的告知:是否遵循完全告知、充分理解和自主選擇的原則;語言文字表達是否通俗易懂、容易被理解;是否詳細描述獲得知情同意和簽署知情同意書的相關規(guī)定。

3.2.6 受試者或病人的醫(yī)療和保護:包括研究過程和研究結(jié)束后,是否為受試者提供必要的醫(yī)療保障;受試者的相關損害或殘疾或死亡的補償與治療是否合理或符合相關法律規(guī)定,是否辦理了保險和損害賠償;當發(fā)生意外或并發(fā)癥時,醫(yī)療技術臨床應用過程中是否有確切療效的替代方案。

3.2.7 隱私和保密:項目方案是否明確規(guī)定哪些人員有權(quán)查閱臨床病歷或生物學標本在內(nèi)的個人信息;是否建立了有效的措施以保護受試者的隱私和安全;論文發(fā)表時是否采用了有效保密措施。

3.2.8 弱勢或特殊人群考量:項目方案應明確該研究本身就是針對該弱勢或特殊群體特有的疾病,為了研究順利進行只能招募該人群作為受試者;或者醫(yī)療技術臨床應用的指南中明確指出該弱勢群體或特殊人群具備強烈的用藥適應癥或手術指證。

3.3 組織架構(gòu)

為了獲得高質(zhì)量的倫理審查和方便管理,大型三甲醫(yī)院通常設立多個倫理委員會,如臨床研究倫理委員會、醫(yī)療技術臨床應用倫理委員會、生殖醫(yī)學倫理委員會、人體器官移植倫理委員會等[19]。

醫(yī)院倫理委員會管轄臨床研究、人體器官移植、生殖醫(yī)學、干細胞和實驗動物等多個倫理委員會,而臨床研究倫理委員會又設立了3個低一層級的倫理審查小組,分別負責注冊類臨床試驗、IIT、醫(yī)療技術臨床應用的倫理審查工作,這樣就形成了醫(yī)院倫理委員會、臨床研究倫理委員會、倫理審查小組等3個層級的行政關系(見圖1)[19]。雖然,文中強調(diào)各倫理小組的審查相互獨立、互不干擾,但事實上混淆了倫理委員會獨立審查的基本功能,文中[19]所指的“醫(yī)院倫理委員會”和“臨床研究倫理委員會”成為事實上的具備行政管理功能的“職能科室”。而,倫理委員會的職責是通過獨立審查作出同意或否定的結(jié)論、跟蹤審查項目方案、知情同意書及相關文件、確保知情同意的內(nèi)容或過程合理合法和公正公平,從而保證受試者或病人的權(quán)益、安全[3]。倫理委員會不是職能部門,不具備醫(yī)療機構(gòu)行政管理的職責,一個倫理委員會不能管理另一個倫理委員會,不存在上下級行政關系,各倫理委員會是平等的、互相獨立的。

圖1 常見的倫理委員會組織架構(gòu)

那么,如何有效促進倫理委員會的實質(zhì)運行,而同時又能跟院長辦公會、醫(yī)院其他職能部門有機聯(lián)系呢?我們認為從倫理委員會本身的結(jié)構(gòu)出發(fā),結(jié)合《建設指南》的要求,作如下的組織架構(gòu)建議(見圖2)。

圖2 建議的倫理委員會組織架構(gòu)

正如等級醫(yī)院評審要求,醫(yī)院的醫(yī)療科研教學活動以各種委員會的形式運行,但各委員會運行的物理架構(gòu)是以具備獨立行政建制的職能部門為基礎,如醫(yī)療質(zhì)量管理委員會的常設部門為醫(yī)務部、護理質(zhì)量管理委員會的為護理部、醫(yī)院感染管理委員會的為感控部,因此,作為常設機構(gòu)的倫理委員會辦公室,理應如醫(yī)療機構(gòu)其他職能部門一樣承擔各倫理委員會的日常審查工作,這樣既理順了各個倫理委員會相互獨立、平等的關系,也明確了倫理委員會和倫理委員會辦公室之間的垂直關系,由倫理委員會辦公室直接向院長辦公會匯報。同時,按照《建設指南》的明確規(guī)定,倫理委員會辦公室應當直接隸屬于醫(yī)療機構(gòu)、并具備獨立行政建制[3]。

3.4 關于分專業(yè)管理

綜合性大型醫(yī)院醫(yī)療和科研活動復雜,倫理審查項目的種類較多、數(shù)目較大,倫理審查工作的分類管理尤為必要,一個倫理委員會無法有效勝任整個醫(yī)院倫理審查工作[20-21]。醫(yī)療機構(gòu)可建立以注冊上市為目的的臨床試驗倫理委員會、生殖醫(yī)學倫理委員會、負責基礎和臨床研究的科研倫理委員會、涉及器官移植和干細胞應用等特殊技術臨床應用的倫理委員會以及常規(guī)醫(yī)療技術臨床應用的倫理委員會。倫理委員會建立各自的標準操作規(guī)程,相互獨立,但醫(yī)院設立一個直接隸屬于院長辦公會并具有獨立行政建制的倫理委員會辦公室,承擔各倫理委員會的日常運行工作。

不管怎樣,倫理審查的要求和內(nèi)容卻是接近的,只不過側(cè)重點有所不同,因此,基層醫(yī)療機構(gòu)或縣域醫(yī)療共同體因涉及倫理審查的項目數(shù)量有限,可根據(jù)具體情況,確保會議審查的定期開展,可以僅建立一個倫理審查委員會,承擔全院范圍內(nèi)科研和醫(yī)療活動的倫理審查任務,在項目方案和知情同意書的主審工作表作出差異化設計[20]。

因此,倫理委員會的分類設立和管理是為了高質(zhì)量的倫理審查工作,并非是因為審查涉及的專業(yè)或領域不同而設立。

3.5 倫理培訓

《建設指南》規(guī)定倫理審查委員會應建立培訓機制,培訓分為倫理委員會的內(nèi)部培訓和倫理委員會對醫(yī)務和科研人員的培訓[3]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會內(nèi)部基本上能做到包括現(xiàn)場、線上、學術會議等不同形式的學習培訓[11-12]。

馬雯娜等[22]調(diào)查研究了浙江省部分三級醫(yī)院科學研究者倫理意識水平的情況,發(fā)現(xiàn)倫理委員會比較重視倫理審查流程的培訓,但輕視倫理審查意識的培訓,造成研究者對倫理審查的認識不足,甚至部分研究者認為倫理審查工作是一種負擔,在未獲得倫理批件之前就擅自開展科研活動,因此,倫理委員會對醫(yī)務和科研人員的倫理培訓有待加強。

培訓內(nèi)容包括倫理審查的重要性、標準操作規(guī)程、倫理審查流程、倫理審查送審清單等,其中關鍵的就是倫理送審時機如何把握。

根據(jù)臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,以注冊上市為目的的藥物、醫(yī)療器械或體外診斷試劑臨床試驗項目的倫理審查流程是嚴謹?shù)?、可重復的。承擔臨床試驗的研究者在合同研究組織(contract research organization,CRO)人員的協(xié)助下能夠規(guī)范完成項目的立項、倫理送審、初始審查、跟蹤審查、結(jié)題審查等工作。

故,倫理審查時機的培訓主要有以下幾個方面。

3.5.1 研究項目申請前和立項后的倫理審查 目前較多科研項目的申請指南,如國家自然科學基金項目、浙江省基礎公益研究計劃項目和浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生研究計劃項目等,均強調(diào)遵守科技倫理,凡是涉及人的生物醫(yī)學研究須通過依托單位的倫理預審查,這種情況一般進行簡易審查,倫理委員會提供倫理審查意見,供項目負責人申請之用。項目獲批準立項后,須再次提交完整資料進行正式倫理審查,獲取倫理審查批件后才能正式實施研究。

3.5.2 研究者發(fā)起的臨床研究 研究者根據(jù)所屬醫(yī)療機構(gòu)臨床研究的相關規(guī)定,制定研究申請書,報送研究管理部門,經(jīng)臨床研究管理委員會批準立項,在項目實施之前將資料送倫理委員會審查,批準同意后即可開展研究。

3.5.3 回顧性臨床病例分析 臨床研究論文的另一個重要來源就是回顧性病例總結(jié),在某一方面積累數(shù)年的病例后,可以總結(jié)一下臨床經(jīng)驗,醫(yī)務人員做好相關準備,撰寫研究綱要,送倫理審查,獲得相應的倫理批件或意見后開始正式總結(jié)臨床資料,匯總成一篇論文后投稿。

3.5.4 個例報道 個例報道是醫(yī)務人員初次撰寫醫(yī)學論文的一個重要鍛煉機會,這些病例往往是國內(nèi)或國際首次報道,如果材料準備充分,可以成為一篇很有臨床價值的論著類文章。倫理審查的時機就是當醫(yī)務人員決定著手撰寫的時候,倫理審查通過以后就可以撰寫投稿。

3.5.5 醫(yī)療新技術臨床應用 《赫爾辛基宣言》明確指出:研究開始前,研究方案應當遞交給倫理委員會審查、批準[23]。鑒于此,在取得醫(yī)療技術臨床應用管理委員會同意后,項目負責人應當根據(jù)所在醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會的要求將項目方案和知情同意書送審,獲倫理批件后再開始實施項目[20]。

4 結(jié)論

醫(yī)療和科研活動的高質(zhì)量發(fā)展離不開醫(yī)學倫理委員會的高質(zhì)量建設,在本世紀約20年的發(fā)展中,醫(yī)學倫理委員會建設取得了長足的進步,但針對建設過程中遇到的一些關鍵性問題我們還要繼續(xù)做好持續(xù)改進工作,真正實現(xiàn)保護受試者或病人的權(quán)益、健康、安全和福祉的愿景。