毛毅晶，朱惠軍，蔣毅

作者單位：蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215101

尿毒癥性皮膚瘙癢癥（uremia pruritus，UP）為血液透析病人常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率在40%左右，且會(huì)隨著透齡的延長(zhǎng)而升高［1］。UP 發(fā)生機(jī)制尚不明確，治療難度大，易復(fù)發(fā)，且會(huì)明顯影響病人情緒及睡眠質(zhì)量。以往認(rèn)為，UP的發(fā)生與甲狀旁腺功能亢進(jìn)引發(fā)的體內(nèi)鈣、磷代謝紊亂有關(guān)，因此臨床治療多以控制血清鈣離子、降低磷酸根離子和控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等為主，治療手段多采取血液透析聯(lián)合血液灌流［2］。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)皮膚瘙癢的神經(jīng)生理機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)UP 與組胺、血β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等有關(guān)，治療選用抗組胺藥物、孟魯司特、他克莫司軟膏等，治療UP有一定療效，但上述藥物也有其局限性，如引起頭暈嗜睡、肝功能異常、停藥反跳等副反應(yīng)，且治療費(fèi)用較高，使得越來(lái)越多人嘗試采取中醫(yī)藥治療［3］。UP 在中醫(yī)領(lǐng)域并無(wú)統(tǒng)一病名，通常歸屬于中醫(yī)學(xué)“風(fēng)瘙癢”“癢風(fēng)”“隱疹”等范疇，病因主要為風(fēng)邪和正虛，認(rèn)為UP 乃本虛標(biāo)實(shí)之癥，病因病機(jī)為病人久病，使腎陽(yáng)虛衰，無(wú)法蒸騰氣化，脾失腎陽(yáng)溫煦，不能運(yùn)化水濕，小便不利，使?jié)穸緝?nèi)停，毒無(wú)出路，泛溢肌膚，引起瘙癢，有“腎毒風(fēng)”之說(shuō)［4］；此外久病耗傷精血，使血虛生風(fēng)，風(fēng)勝則燥，燥則肌膚失養(yǎng)而癢，治療原則為養(yǎng)血活血、清熱泄?jié)?，以口服中藥湯劑為主。但口服中藥?huì)增加液體攝入、引起胃腸道反應(yīng)等，不利于病人透析，在血液透析病人中的應(yīng)用受到局限，因此目前臨床更推崇中醫(yī)外治法，包括針灸、中藥灌腸、外洗、熏蒸、藥浴等［5］。本研究對(duì)UP病人嘗試采用自擬外洗方進(jìn)行藥浴治療，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年4 月至2020 年4 月于蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院進(jìn)行血液透析的UP 病人86例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為治療組、對(duì)照組各43 例。治療組中男25 例、女18 例；年齡（51.87±10.74）歲，范圍為32～70 歲；透析齡（6.54±1.63）年，范圍為2～15 年；其中原發(fā)性腎小球疾病23 例、糖尿病腎病10例、高血壓腎病10例。對(duì)照組男28例、女15 例；年齡（51.52±9.57）歲，范圍為34～69 歲；透析齡（6.29±1.46）年，范圍為1～13 年；其中原發(fā)性腎小球疾病21 例、糖尿病腎病12 例、高血壓腎病10 例。兩組病人一般資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》［6］中UP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)原發(fā)性皮膚損害而以瘙癢為主的皮膚病，2 周內(nèi)至少有3 d 出現(xiàn)瘙癢，且每天瘙癢數(shù)次，每次持續(xù)數(shù)分鐘，病人生活質(zhì)量受到影響；②以特定模式出現(xiàn)的皮膚瘙癢，持續(xù)6個(gè)月以上。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］中血虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)：①主癥：瘙癢、皮損干燥、粗糙、肥厚、苔蘚樣變。②次癥：面色淡白或萎黃、口唇、眼瞼、爪甲色淡、心悸多夢(mèng)、頭暈眼花、手足發(fā)麻、女子月經(jīng)延期、量少色淡甚至閉經(jīng)。③舌脈：舌質(zhì)淡、脈細(xì)。符合以上主癥及次癥2項(xiàng)結(jié)合舌脈，即可診斷血虛證。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合UP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及血虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～70 歲；②規(guī)律血液透析病人；③入院時(shí)鈣磷乘積：Ca×P＜55 mg2/dL2（4.52 mmol2/L2）；④按規(guī)定用藥，依從性良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、血液病、肝膽疾病者；②因寄生蟲(chóng)、藥源性因素引起的皮膚瘙癢者；③目前正在進(jìn)行血液灌流治療者；④有甲狀旁腺切除手術(shù)史者；⑤頭面部及會(huì)陰瘙癢者；⑥有藥物或食物過(guò)敏史者；⑦因搔抓引起局部皮膚嚴(yán)重感染者。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組規(guī)律透析，透析機(jī)為費(fèi)森尤斯4008 s，透析器為尼普洛150 G，透析液流量500 mL/min，血流量200 mL/min，每周3 次。每2 周血濾1 次，使用低分子肝素法安明抗凝，同時(shí)予以糾正貧血、調(diào)整血壓、預(yù)防感染等針對(duì)性治療，配合低鹽、低脂、低磷、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。使用爐甘石洗劑（成分：爐甘石-氧化鋅）外洗瘙癢處，1次/天，療程4周。

1.2.2 觀察組規(guī)律透析，方法同對(duì)照組。使用中藥湯劑進(jìn)行外洗，組成：熟地、麥冬、當(dāng)歸各50 g，川芎、白鮮皮、蛇床子、地膚子、土茯苓、蒲公英各30 g，花椒、地龍、蟬衣各20 g。全部藥材用紗布包好后置于盛有60～70 ℃熱水的浴缸中浸泡，當(dāng)水開(kāi)始出現(xiàn)中藥的顏色且病人可耐受水溫時(shí)進(jìn)行水浴，時(shí)間為10 min，1次/天，療程4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效采用四項(xiàng)目瘙癢量表（four-item itch questionnaire，F(xiàn)IIQ）［8］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分別于治療前及治療4周、隨訪至12周進(jìn)行FIIQ 評(píng)分，包括4個(gè)條目：①瘙癢分布部位：一個(gè)部位瘙癢計(jì)1 分，全身瘙癢計(jì)3 分，計(jì)分范圍1～3 分；②瘙癢嚴(yán)重程度：輕微瘙癢無(wú)需抓撓，計(jì)1 分，抓撓≤1 min，計(jì)2 分；抓撓＞1～5 min，計(jì)3 分；抓撓＞5～10 min，計(jì)4 分；抓撓10 min以上，計(jì)5分；③瘙癢頻率：瘙癢有過(guò)4次且每次＜10 min 或有1 次瘙癢＞10 min 計(jì)1 分，以此類(lèi)推，累加至5分，計(jì)分范圍l～5分；④瘙癢對(duì)睡眠的影響：無(wú)影響計(jì)0 分，一夜癢醒1 次計(jì)2 分，一夜癢醒2 次計(jì)4 分，一夜癢醒3 次以上計(jì)6 分，計(jì)分范圍0～6 分；FIIQ 總分為4 個(gè)條目的評(píng)分總和，得分范圍為3（輕度瘙癢）～19分（最大程度瘙癢）。

1.3.2 生活質(zhì)量與睡眠質(zhì)量比較兩組病人治療前及治療4 周、隨訪至12 周的生活質(zhì)量與睡眠質(zhì)量，①生活質(zhì)量：采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷-74（generic quality of life inventory-74，GQOL-74）［9］評(píng)估生活質(zhì)量，滿分0～100分，分值越高，生活質(zhì)量越佳。②睡眠質(zhì)量：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）［10］評(píng)估睡眠質(zhì)量，共包括7個(gè)維度、18條項(xiàng)目，總分0～21分，評(píng)分越低睡眠質(zhì)量越好，總分＞7分表示睡眠質(zhì)量差。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo)分別于兩組病人治療前和治療4 周、隨訪至12 周空腹采集靜脈血3 mL，3 000 r/min 速度下離心5 min（離心半徑10 cm），留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-31（IL-31）及β2-MG水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，兩組間多時(shí)間點(diǎn)的比較采用雙變量方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效兩組病人FIIQ評(píng)分的組間比較、時(shí)間點(diǎn)比較及交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 兩組尿毒癥性皮膚瘙癢癥四項(xiàng)目瘙癢量表（FIIQ）評(píng)分的比較/（分，）

表1 兩組尿毒癥性皮膚瘙癢癥四項(xiàng)目瘙癢量表（FIIQ）評(píng)分的比較/（分，）

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2.2 生活質(zhì)量及睡眠質(zhì)量?jī)山M病人GQOL-74 評(píng)分、PSQI 評(píng)分的組間比較、時(shí)間點(diǎn)比較及交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 兩組尿毒癥性皮膚瘙癢癥生活質(zhì)量及睡眠質(zhì)量的比較/（分，）

表2 兩組尿毒癥性皮膚瘙癢癥生活質(zhì)量及睡眠質(zhì)量的比較/（分，）

注：GQOL-74為生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷-74，PSQI為匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)。①與對(duì)照組比較，P＜0.05。

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2.3 血鈣、血磷、iPTH兩組病人血磷、iPTH 的組間比較、時(shí)間點(diǎn)比較及交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；血鈣的組間比較、時(shí)間點(diǎn)比較及交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組尿毒癥性皮膚瘙癢癥血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）的比較/

表3 兩組尿毒癥性皮膚瘙癢癥血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）的比較/

注：①與對(duì)照組比較，P＜0.05。

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2.4 血清CRP、IL-31、β2-MG兩組病人血清CRP、IL-31、β2-MG 的組間比較、時(shí)間點(diǎn)比較及交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表4。

表4 兩組尿毒癥性皮膚瘙癢癥血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-31（IL-31）、血β2-微球蛋白（β2-MG）的比較/

表4 兩組尿毒癥性皮膚瘙癢癥血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-31（IL-31）、血β2-微球蛋白（β2-MG）的比較/

注：①與對(duì)照組比較，P＜0.05。

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3 討論

皮膚瘙癢是尿毒癥病人常見(jiàn)并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道，40%左右的腹膜透析或血液透析病人出現(xiàn)過(guò)不同程度皮膚瘙癢，部分還會(huì)合并睡眠障礙，對(duì)生活質(zhì)量造成了較大影響［11］。有研究認(rèn)為，UP發(fā)病與血組胺、炎癥反應(yīng)、周?chē)窠?jīng)病變等多種因素有關(guān)，目前尚無(wú)根治方法［12］。

UP屬中醫(yī)“風(fēng)瘙癢”“癢風(fēng)”等范疇，認(rèn)為尿毒癥病人病程遷延日久，氣血兩虛，衛(wèi)氣不固則風(fēng)、熱、濕邪蘊(yùn)于肌膚發(fā)而為癢；同時(shí)氣血津液失于疏布，使肌膚失養(yǎng)而出現(xiàn)皮膚干燥與瘙癢，故UP 病人辨證以陰血虧虛、血虛風(fēng)動(dòng)為主，兼有濕熱、濕濁等表現(xiàn)，治宜養(yǎng)血潤(rùn)燥、清熱除濕、祛風(fēng)止癢［5］。中藥藥浴法是一種以沐浴或外洗的方式，借助水的溫度和藥的作用達(dá)到開(kāi)宣腠理、活血通絡(luò)排毒降濁之效的外治法，也被稱為“開(kāi)鬼門(mén)”［3］。中醫(yī)外治可避免藥物對(duì)胃腸道與肝腎的損害，且藥物利用度高，操作簡(jiǎn)便，以“開(kāi)鬼門(mén)”之法將藥物經(jīng)皮膚滲透、交換，對(duì)皮膚、血管形成刺激，從而疏泄腠理，促進(jìn)汗液排泌，改善微循環(huán)，促進(jìn)毒素排出，從而達(dá)到治療目的，“雖治在外，無(wú)殊治在內(nèi)也”，這是中醫(yī)外治法的理論基礎(chǔ)［12］。本研究所用自擬外洗方中熟地、麥冬滋陰兼養(yǎng)陰生津，當(dāng)歸、川芎活血行氣、補(bǔ)血祛風(fēng)，“治風(fēng)先治血、血行風(fēng)自滅”；地膚子、蛇床子、白鮮皮清熱燥濕、祛風(fēng)止癢，蛇床子可燥濕祛風(fēng)，蒲公英、土茯苓清熱解毒、祛風(fēng)止癢，佐以花椒芳香開(kāi)竅，開(kāi)腠理、透毛孔、散風(fēng)邪；同時(shí)考慮到“久病入絡(luò)”，采用地龍、蟬衣性善走竄、祛邪通絡(luò)。全方共奏養(yǎng)血潤(rùn)燥、清熱利濕、祛風(fēng)止癢之功，切中病人病機(jī)，對(duì)病人皮膚癥狀的緩解效果更顯著，且隨著皮膚瘙癢癥狀的緩解，病人睡眠質(zhì)量與生活質(zhì)量均獲得更明顯改善。

有研究發(fā)現(xiàn)，低鈣、高磷及甲狀旁腺亢進(jìn)等代謝紊亂會(huì)影響皮膚組織中的肥大細(xì)胞，使其活化并釋放組胺，引起皮膚瘙癢［13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組血磷與iPTH下降幅度較對(duì)照組更大，提示自擬外洗方的使用可更有效改善甲狀旁腺亢進(jìn)等代謝紊亂，從而促進(jìn)皮膚瘙癢癥狀的緩解。有研究認(rèn)為，中藥水浴可有效開(kāi)通腠理，利用水浴的溫度使藥物通過(guò)皮膚迅速進(jìn)入角質(zhì)層并被吸收而發(fā)揮藥效，并通過(guò)增加汗液分泌與排泄來(lái)促進(jìn)體內(nèi)毒素排出，減輕內(nèi)毒素對(duì)尿毒癥病人代謝的影響，從而糾正代謝紊亂，同時(shí)減輕內(nèi)毒素對(duì)皮膚的刺激，促進(jìn)瘙癢，癥狀緩解［14］，本研究結(jié)果與其一致。研究認(rèn)為，UP是一種與局部或全身系統(tǒng)性炎癥有關(guān)的病理過(guò)程，其中CRP、IL-31、β2-MG 等炎癥介質(zhì)可能參與該病理過(guò)程［15］。IL-31 主要由Th22 等細(xì)胞產(chǎn)生，可激活促分裂原活化的蛋白激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1 等信號(hào)通路調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是特發(fā)性皮炎、銀屑病等皮膚疾病的主要瘙癢炎癥物質(zhì)，同時(shí)也參與介導(dǎo)血液透析相關(guān)瘙癢的發(fā)生。研究表明，IL-31 與其功能性受體結(jié)合后可促進(jìn)CRP、基質(zhì)金屬蛋白酶等因子的分泌，并通過(guò)下調(diào)兜甲蛋白等的表達(dá)來(lái)抑制角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化，從而影響表皮屏障功能，激活皮膚神經(jīng)末梢而引起瘙癢［16］。β2-MG 與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種炎癥疾病有關(guān)，是皮膚瘙癢的致敏因子之一。觀察組治療后的血清CRP、IL-31、β2-MG 較對(duì)照組獲得更大幅度的降低，提示自擬外洗方對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用也是其緩解瘙癢癥狀的途徑之一。用自擬外洗方進(jìn)行藥浴同時(shí)兼具直接作用與間接作用，直接作用是使藥物直接作用于患處皮膚和黏膜，最大限度地吸收藥物有效成分并輸布全身以發(fā)揮其藥理作用；間接作用則是使藥物通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入人體后激發(fā)機(jī)體自身調(diào)節(jié)作用，促使某些抗體形成，使機(jī)體免疫功能增強(qiáng)最終對(duì)相關(guān)炎癥介質(zhì)進(jìn)行抑制，幫助機(jī)體排出積聚于患處的各種毒素，同時(shí)增強(qiáng)皮膚屏障功能，改善皮膚干燥與角質(zhì)形成，促進(jìn)皮膚瘙癢癥狀的緩解，因此獲得了更理想的治療效果［17］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子、白鮮皮有抗炎、抗過(guò)敏、抑菌作用，可在一定程度上緩解皮膚瘙癢，預(yù)防和治療因反復(fù)搔抓皮膚導(dǎo)致皮膚破潰、繼發(fā)皮膚感染［18-19］；當(dāng)歸的活性成分藁本酯及當(dāng)歸酮具有抗氧化、抗菌等功能［20］；花椒的活性成分辣椒素是一種天然生物堿，能降低皮膚C 型感覺(jué)神經(jīng)末梢P 物質(zhì)水平，發(fā)揮止癢作用［21］；麥冬具有抗組胺作用，可通過(guò)清除自由基、抑制嗜酸性細(xì)胞和肥大細(xì)胞分裂及組胺釋放等途徑阻止炎癥相關(guān)介質(zhì)在局部聚集，緩解炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療目的［22］；地膚子的活性成分三萜皂苷、維生素A 等可提高肥大免疫細(xì)胞膜穩(wěn)定性、減少組胺過(guò)量釋放及增強(qiáng)抗過(guò)敏介質(zhì)的抗炎作用，對(duì)UP 有良好的治療效果［23］。本研究不足之處：本研究樣本量有限，未能對(duì)病人的瘙癢程度進(jìn)行分層與細(xì)化并分析不同瘙癢程度病人采用中藥外洗方的治療效果，有待后續(xù)完善。

綜上所述，自擬外洗法治療UP 可有效降低血清CRP、IL-31、β2-MG 水平，緩解病人瘙癢癥狀，提高睡眠質(zhì)量與生活質(zhì)量。