曹海明，李昌平

作者單位：西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 瀘州 646000

急性胰腺炎（AP）［1］是臨床常見的急腹癥，是指通過(guò)胰酶的激活導(dǎo)致胰腺自身消化、級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致各種并發(fā)癥的疾病，隨著疾病的加重，炎癥因子導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能障礙，甚至死亡，因此早期識(shí)別及治療SIRS 顯得尤為重要，本研究擬構(gòu)建AP 病人并發(fā)SIRS 的列線圖預(yù)測(cè)模型，為臨床診治SIRS 提供工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科2020 年4 月至2022 年4 月收治的AP 病人370 例，分為非SIRS 組（273 例）和SIRS 組（97例），所有病人均簽署知情同意書，并經(jīng)過(guò)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)KY2022275）。AP 的診斷及嚴(yán)重程度符合2012 年修訂的亞特蘭大國(guó)際共識(shí)［2］； SIRS 診斷符合美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP/SCCM）成人SIRS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。胸腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)胸片和（或）胸部CT明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲及慢性胰腺炎病人；（2）病史資料不全及合并腫瘤或合并慢性肝腎功能不全的AP病人。

1.2 資料指標(biāo)收集兩組的臨床相關(guān)資料，包括性別、年齡、住院費(fèi)用、是否合并高血壓、吸煙史、飲酒史、糖尿病、脂肪肝，入院24 h 內(nèi)體溫、心率、平均動(dòng)脈壓、血常規(guī)、血脂、空腹血糖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（第25、75 百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，采用logistic 回歸（Backward：wald）篩選危險(xiǎn)因素，將篩選后的變量作為輸入變量，以是否發(fā)生SIRS為結(jié)局變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析。采用R 軟件中的rms 程序包建立列線圖預(yù)測(cè)模型，并計(jì)算模型的一致性指數(shù)（C-index），運(yùn)用caret程序包對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行重抽樣（Bootstrap）的內(nèi)部驗(yàn)證。采用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)，對(duì)模型的擬合度進(jìn)行評(píng)估。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 組間一般資料及臨床指標(biāo)的比較SIRS 組病人女性比例、脂肪肝比例、胸腔積液比例、低鈉血癥比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)（NEU）、單核細(xì)胞數(shù)（MONO）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）高于非SIRS 組（P＜0.05）；而兩組間年齡、平均動(dòng)脈壓、高血壓病史比例、糖尿病病史比例、吸煙史比例、飲酒史比例、低鈣血癥比、淋巴細(xì)胞數(shù)（LYM）、血小板、紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)（RDW）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）、白蛋白、尿酸、血肌酐、住院費(fèi)用，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。370 例AP 病人中并發(fā)SIRS 97 例（27.3%），并發(fā)胸腔積液115 例（31.1%），并發(fā)低鈣血癥47 例（12.7%），并發(fā)低鈉血癥74例（20.0%）。

表1 兩組急性胰腺炎主要基線指標(biāo)比較

2.2 并發(fā)SIRS 的多因素logistic 回歸分析經(jīng)多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、心率、并發(fā)胸腔積液為AP病人并發(fā)SIRS的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05）；男性、高密度脂蛋白膽固醇為AP病人并發(fā)SIRS的保護(hù)因素（0＜OR＜1，P＜0.05）。見表2。

表2 急性胰腺炎（AP）并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的多因素logistic回歸分析

2.3 AP 病人并發(fā)SIRS 列線圖預(yù)測(cè)模型根據(jù)多因素logistic回歸分析得到的5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)模型構(gòu)建，見圖1。AP 病人合并SIRS 的計(jì)算公式：Logit（P）=-7.32+性別×（-1.15）+胸腔積液×0.76+心率×0.06+白細(xì)胞計(jì)數(shù)×0.16+HDL-C×（-0.59）。根據(jù)預(yù)測(cè)模型繪制校準(zhǔn)曲線，采用Bootstrap 重抽樣1 000 次，得到C-index 值為0.845，H-L 偏差度檢測(cè)χ2=6.74（P=0.565），見圖2，提示模型擬合度良好。繪制受試者操作特征曲線（ROC 曲線）發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測(cè)AP 病人SIRS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的曲線下面積（AUC）為0.85，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)應(yīng)的AUC 的95%CI：（0.81，0.90）、P＜0.001、靈敏度0.901、特異度0.701，見圖3。

圖2 預(yù)測(cè)急性胰腺炎（AP）并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）列線圖的校準(zhǔn)曲線

圖3 預(yù)測(cè)急性胰腺炎（AP）并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）列線圖模型內(nèi)部驗(yàn)證的ROC曲線

3 討論

AP起病急驟，容易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，病死率高，截至2019 年，年齡標(biāo)準(zhǔn)死亡率為1.4/10 000［4］。AP通過(guò)胰酶自身消化，激活炎癥因子，而伴隨著炎癥細(xì)胞的激活和趨化因子，黏附分子的釋放，氧自由基，血小板激活因子（PAF）和內(nèi)皮素，使局部炎癥升級(jí)為SIRS，而SIRS 的進(jìn)一步發(fā)展，內(nèi)毒素和磷脂酶A2 等物質(zhì)通過(guò)全身循環(huán)和腸系膜淋巴通路維持和放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的SIRS甚至多器官功能障礙綜合征（MODS）。有研究表明，AP 早期并發(fā)SIRS 往往意味著更高的病死率［5］。早期正確評(píng)估AP并發(fā)SIRS非常重要。

本項(xiàng)研究中，370 例AP 病人，并發(fā)SIRS 的有97例，通過(guò)比較合并SIRS 組與未合并SIRS 組基線資料后，經(jīng)多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、心率、合并胸腔積液為AP 病人并發(fā)SIRS 的危險(xiǎn)因素，男性、高密度脂蛋白膽固醇為AP 病人并發(fā)SIRS的保護(hù)因素。

白細(xì)胞作為一種反應(yīng)機(jī)體炎癥標(biāo)志物的指標(biāo)，在多種疾病狀態(tài)下會(huì)有動(dòng)態(tài)水平的變化［6］。發(fā)生AP 時(shí)，伴隨著炎癥及細(xì)胞因子的趨化作用，大量白細(xì)胞向胰腺聚集，白細(xì)胞水平越高，意味著炎癥越嚴(yán)重。重癥AP 是過(guò)度白細(xì)胞［7］刺激和過(guò)度免疫系統(tǒng)反應(yīng)的結(jié)果。胰腺組織的損傷伴隨著促炎細(xì)胞因子的增加，誘導(dǎo)激活白細(xì)胞，氧自由基增加，這些有助于SIRS 的發(fā)展；女性是SIRS 的危險(xiǎn)因素，推測(cè)可能的機(jī)制是女性的雌激素水平較男性高，更容易產(chǎn)生膽道結(jié)石，導(dǎo)致AP 的發(fā)生，楊洋等［8］研究發(fā)現(xiàn)在膽源性AP 中，女性占比更高，余旺等［9］研究發(fā)現(xiàn)女性是膽源性胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；AP并發(fā)胸腔積液的發(fā)生率為3%～50%［10］，推測(cè)其可能的機(jī)制如下：（1）由于胰腺損傷而釋放的彈性蛋白酶［11］和炎癥介質(zhì)在肺部并發(fā)癥中起關(guān)鍵作用，可能涉及富含蛋白質(zhì)的滲出液滲入肺泡腔和肺順應(yīng)性降低，活化的胰蛋白酶可導(dǎo)致血管通透性增加和肺血管系統(tǒng)受損［12］；（2）AP 發(fā)生時(shí)產(chǎn)生的炎癥因子造成了肝功能受損，液體滲出，白蛋白水平下降［13］，漏出液增加；（3）繼發(fā)肺部感染；（4）可能存在胰管破裂［10］，導(dǎo)致胰酶滲漏，形成胰胸膜瘺，而液體從胸膜下膈血管滲入胸膜腔也可能導(dǎo)致胸腔積液。Yan 等［14］研究發(fā)現(xiàn)胸腔積液的量可以作為AP 病人嚴(yán)重程度及預(yù)后的可靠指標(biāo)，張申通［15］研究發(fā)現(xiàn)胸腔積液可作為重癥AP 的判別指標(biāo)之一，黃威平等［16］研究發(fā)現(xiàn)胸腔積液及雙肺下葉CT改變與AP病情呈正相關(guān)。

HDL-C 在游離脂肪酸（FFA）清除和逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)中起核心作用［17］，具有迅速并大量與內(nèi)毒素結(jié)合并在肝臟清除的功能［18］，AP時(shí)伴有嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥，當(dāng)HDL-C 大量并迅速與內(nèi)毒素結(jié)合后，胰腺炎病人就出現(xiàn)血液中 HDL-C 濃度降低的現(xiàn)象，此外，HDL-C［19］還顯示出抗氧化、抗血栓形成和抗凋亡功能，Hong 等［20］研究的數(shù)據(jù)表明HDL-C 是重癥AP的有用預(yù)測(cè)因子，AUC=0.76，靈敏度為51.7%，特異度為90.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為34.9%，陰性預(yù)測(cè)值為95.0%，Li 等［21］研究發(fā)現(xiàn)HDL-C 是重癥AP 的保護(hù)因素，OR=0.16［95%CI：（0.04，0.56）］，ROC 的AUC=0.72，Zhang 等［17］研究發(fā)現(xiàn)HDL-C 是AP 發(fā)生器官衰竭及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

通過(guò)建立預(yù)測(cè)AP 病人發(fā)生SIRS 的列線圖模型，并行內(nèi)部驗(yàn)證得出，模型具有良好的擬合度及區(qū)分度。臨床可將AP 病人發(fā)生SIRS 的列線圖模型推廣應(yīng)用。然而本研究為單中心的回顧性研究，樣本數(shù)量不足，尚需高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步完善。

綜上所述，AP 并發(fā)SIRS 受到性別、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、并發(fā)胸腔積液、高密度脂蛋白膽固醇的影響，以此建立列線圖模型，可為臨床合理預(yù)測(cè)AP 病人并發(fā)SIRS風(fēng)險(xiǎn)提供有效手段，并進(jìn)一步制定預(yù)防措施。