許冬玲 譚永峰

替加環(huán)素是甘氨酰四環(huán)素類中的首個藥品, 2005年美國食品藥品管理局(FDA)批準其上市, 用于治療成人復雜性腹腔感染、復雜的皮膚及軟組織感染以及嚴重的社區(qū)獲得性肺炎。替加環(huán)素的主要不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉, 丙氨酸轉氨酶升高和凝血酶原時間延長等［1］。對于替加環(huán)素導致低纖維蛋白原血癥的文獻報道相對較少［2］, 目前的文章大多數都是病例報道, 對于其原因的回顧性分析鮮有報道［3］。因此本文分析了替加環(huán)素致重癥感染患者低纖維蛋白原血癥的危險因素, 以便為臨床治療提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析遼寧省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科2019 年1 月1 日～2020 年12 月31 日101 例接受替加環(huán)素治療的重癥感染患者的病例資料, 平均年齡為(65.19±9.70)歲。根據應用替加環(huán)素后患者是否發(fā)生低纖維蛋白原血癥將患者分為低FIB 組(發(fā)生低纖維蛋白原血癥, FIB<2.0 g/L, 43 例)和對照組(未發(fā)生低纖維蛋白原血癥, FIB≥2.0 g/L, 58 例)。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①患者年齡≥18 歲；②使用替加環(huán)素前患者的血漿FIB 水平≥2.0 g/L；③重癥感染符sepsis 3.0 的定義；④用藥期間連續(xù)檢測FIB水平, 并且≥2 次/d。排除標準：①替加環(huán)素使用時間<3 d；②替加環(huán)素治療期間應用抗凝藥物、抗血小板藥物或外源性纖維蛋白原治療的患者；③妊娠狀態(tài)；④血液系統疾病、自身免疫系統疾病、彌散性血管內凝血(DIC)及腫瘤疾病患者。

1.3 方法 記錄兩組患者的臨床資料, 包括姓名、年齡、性別、基礎疾病、使用替加環(huán)素時患者的臟器功能［心功能不全、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肝功能不全、休克、腎功能不全］、SOFA 評分、APACHE Ⅱ評分、感染部位、致病菌、替加環(huán)素的初始劑量/維持劑量/治療時間以及合并應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的情況, 同時記錄患者的停藥情況及停藥后FIB 恢復情況。心功能衰竭：紐約心臟病協會心功能分級(NYHA) ≥Ⅱ級；肝功能不全及黃疸為谷丙轉氨酶或總膽紅素>正常值范圍上限2 倍；凝血功能障礙：國際標準化比值(INR)>1.2 或活化部分凝血活酶時間(APTT)>41 s 或血小板計數<100×109/L 或凝血酶原時間(PT)>14.5 s；腎功能不全：內生肌酐清除率<50 ml/min 或血肌酐>186 μmol/L；呼吸衰竭：氧合指數<300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.4 觀察指標 收集兩組患者的臨床資料, 并進行替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素及多因素分析,分析停用替加環(huán)素后FIB 水平變化情況。

1.5 統計學方法 本研究數據采用SPSS24.0 進行統計分析, 低FIB 組和對照組分別作為因變量, 其他資料作為自變量, 計量資料用均數±標準差(±s)表示,采用t 檢驗進行組間的比較；計數資料以百分比(%)表示, 組間比較采用χ2檢驗。通過單因素分析得到影響因變量的自變量, 對該自變量進行Logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素分析 低FIB 組的腹腔感染占比、維持劑量100 mg q.12 h.占比高于對照組, 用替加環(huán)素前FIB 水平低于對照組, 替加環(huán)素應用時間長于對照組(P<0.05)。兩組年齡、性別、基礎疾病、既往手術史、應用替加環(huán)素前SOFA 評分、應用替加環(huán)素前APACHEⅡ評分、致病菌、用替加環(huán)素前器官功能、負荷劑量100 mg、聯合應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉占比比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素分析［ ±s, n(%)］

表1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素分析［ ±s, n(%)］

變量 低FIB 組(n=43) 對照組(n=58) t/χ2 P OR 95%CI年齡(歲) 67.05±10.22 63.81±9.13 1.676 0.097性別(男) 28(65.12) 39(67.24) 0.050 0.823 1.100 0.478, 2.529基礎疾病 高血壓 22(51.16) 21(36.21) 2.259 0.133 0.776 0.352, 1.710慢性阻塞性肺疾病 6(13.95) 4(6.90) 1.379 0.240 2.189 0.578, 8.298糖尿病 14(32.56) 17(29.31) 0.122 0.726 1.164 0.496, 2.730冠心病 17(39.53) 24(41.38) 0.035 0.852 0.926 0.414, 2.070腎功能不全 5(11.63) 3(5.17) 1.411 0.235 2.412 0.544, 10.702腦血管疾病 15(34.88) 13(22.41) 1.916 0.166 1.854 0.769, 4.470心律失常 7(16.28) 10(17.24) 0.016 0.898 0.933 0.324, 2.689

續(xù)表1

表1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素分析［ ±s, n(%)］

注：與對照組比較,aP<0.05

變量 低FIB 組(n=43) 對照組(n=58) t/χ2 P OR 95%CI既往手術史 5(11.63) 11(18.97) 0.997 0.318 0.562 0.180, 1.758感染部位 肺炎 30(69.77) 47(81.03) 1.731 0.188 0.540 0.214, 1.361血流感染 14(32.56) 16(27.59) 0.292 0.589 1.267 0.537, 2.993腹腔感染 18(41.86)a 6(10.34) 13.358 0.000 6.240 2.206, 17.651泌尿系感染 5(11.63) 6(10.34) 0.042 0.838 1.140 0.324, 4.014≥2 個部位 16(37.21) 15(25.86) 1.495 0.221 1.699 0.724, 3.987應用替加環(huán)素前APACHEⅡ評分(分) 15.49±4.08 14.69±4.94 0.865 0.389應用替加環(huán)素前SOFA 評分(分) 5.88±3.52 5.45±2.94 0.668 0.506用替加環(huán)素前FIB 水平(g/L) 3.71±1.27a 4.65±1.49 3.334 0.001替加環(huán)素應用時間(d) 8.98±2.47a 7.33±2.33 3.430 0.001用替加環(huán)素前器官功能 呼吸衰竭 38(88.37) 51(87.93) 0.005 0.946 1.043 0.307, 3.541心力衰竭 10(23.26) 9(15.52) 0.968 0.325 1.650 0.605, 4.498腎功能不全 9(20.93) 10(17.24) 0.220 0.639 1.271 0.466, 3.461休克 20(46.51) 25(43.10) 0.116 0.733 1.148 0.519, 2.537肝功能不全 13(30.23) 16(27.59) 0.084 0.771 1.138 0.477, 2.712凝血功能衰竭 11(25.58) 18(31.03) 0.359 0.549 0.764 0.316, 1.846致病菌 鮑曼不動桿菌 28(65.12) 34(58.62) 0.440 0.507 1.318 0.582, 2.981肺炎克雷伯桿菌 15(34.88) 23(39.66) 0.240 0.625 0.815 0.360, 1.848其他菌 9(20.93) 7(12.07) 1.454 0.228 1.929 0.656, 5.672≥2 個致病菌 9(20.93) 6(10.34) 2.188 0.139 2.294 0.749, 7.030維持劑量100 mg q.12 h.13(30.23)a 7(12.07) 5.130 0.024 3.157 1.134, 8.786負荷劑量100 mg 26(60.47) 28(48.26) 1.475 0.225 1.639 0.737, 3.645聯合應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 21(48.84) 32(55.17) 0.397 0.528 0.776 0.352, 1.710

2.2 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的多因素分析 將P<0.10 設置為多因素分析的節(jié)點, 納入的變量有年齡、腹腔感染、用替加環(huán)素前FIB 水平、替加環(huán)素應用時間以及替加環(huán)素應用維持劑量100 mg q.12 h.。多因素分析結果顯示：替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的主要危險因素為腹腔感染、用替加環(huán)素前FIB 水平低(P<0.05)。見表2。

表2 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的多因素分析

2.3 停用替加環(huán)素后FIB 水平變化情況 低FIB 組患者有24 例患者停用替加環(huán)素, 其中有19 例患者在停用替加環(huán)素后其FIB 恢復至正常水平, 比例為79.17%,恢復正常的時間為(5.52±2.06)d。

3 討論

隨著耐藥腸桿菌的感染發(fā)生率增加, 替加環(huán)素的應用越來越普遍, 國內外對替加環(huán)素的不良反應報道越來越多。在2010 年第一次報道有關替加環(huán)素導致的低FIB 的病例［4］。本研究發(fā)現有42.57%的重癥感染患者應用替加環(huán)素后出現低纖維蛋白原血癥, 出現的平均時間為(8.98±2.47)d。這與近期的一篇文章報道結果大致一致, 替加環(huán)素用藥時間≥9 d 是預測低纖維蛋白原血癥的獨立風險因素之一［5］。因此臨床用藥時應盡量縮短時間。關于替加環(huán)素引起FIB 降低的機制尚存在爭議, 首先替加環(huán)素作為抗生素, 可能破壞腸道菌群, 抑制維生素K 的合成［6］。但是最近的文獻表明補充維生素K 不能糾正替加環(huán)素所致的凝血功能障礙［7］。其次FIB 是肝臟合成和分泌的一種糖蛋白, 一個體外實驗表示其機制可能與替加環(huán)素抑制肝臟合成功能有關, 考慮與遺傳因素作用有關［8］。因此有必要對其發(fā)生機制進行進一步研究。

回歸分析提示替加環(huán)素致FIB 降低的獨立危險因素為腹腔感染、用替加環(huán)素前FIB 水平低, 這與張青貴等［9］的文章相一致。研究表明腫瘤、DIC 中至重度肝功能損壞、藥物等對FIB 的結果有影響［10,11］, 本文中排除了腫瘤、DIC 的患者信息, 并且兩組患者用藥前肝功能不全情況以及聯合應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉情況無統計學意義(P>0.05), 有79.17%患者在停藥后FIB 水平恢復正常, 所以可以表明患者的低FIB 是由替加環(huán)素引起的。血漿FIB的正常濃度為1.80～4.20 g/L［12］。FIB 參與凝血, 在止血與血栓形成過程中起到重要作用。甚至有文獻制定了應用替加環(huán)素時低纖維蛋白原血癥的風險評估標準, 其中指出應用替加環(huán)素時FIB<3.5 g/L 的基線水平易發(fā)生低纖維蛋白原血癥, 其敏感度為75.9%, 特異度為57.8%［5］, 因此臨床治療中應注意FIB 水平以及監(jiān)測FIB 水平。

本研究低FIB 組的平均年齡為(67.05±10.22)歲,低FIB 組與對照組在年齡方面無統計學差異(P>0.05)。這與另外一篇文獻相似, 雖然低FIB 組的年齡大于對照組, 但無統計學意義(P>0.05)［13］。但是也有文獻表示年齡是替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的獨立危險因素, 年齡>82 歲預測替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的敏感度為57.8%, 特異度為63.8%［5］?？紤]與本文樣本量較少有關, 因此應該進一步增加樣本量以及進行前瞻性研究來進一步證實。

一項Meta 分析表明大劑量替加環(huán)素患者組的臨床療效和微生物清除率方面優(yōu)于低劑量替加環(huán)素患者組,并且全因死亡率明顯低于低劑量替加環(huán)素患者組［14］。本文中對大劑量替加環(huán)素的應用對FIB 減少單因素分析提示為危險因素, OR 值為3.157, 但多因素分析提示無統計學意義。在最新的病例報告中提到1 例患者在應用大劑量替加環(huán)素4 d 后出現凝血功能異常, 表現為FIB 下降, APTT 及PT 延長, 停藥后凝血指標恢復正常［15］。也有文章提示大劑量的替加環(huán)素會明顯降低FIB 水平, 并且有統計學意義(P=0.0006<0.05)［16］。因此臨床醫(yī)生在應用替加環(huán)素時應該考慮安全性及療效性的問題。

綜上所述, 替加環(huán)素可導致重癥感染患者發(fā)生低纖維蛋白原血癥, 其危險因素包括腹腔感染、用替加環(huán)素前FIB 水平低, 因此臨床治療中要預防腹腔感染,并且盡量縮短用藥時間, 注意監(jiān)測患者FIB 水平。