許冬玲 譚永峰

替加環(huán)素是甘氨酰四環(huán)素類中的首個(gè)藥品, 2005年美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)其上市, 用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜的皮膚及軟組織感染以及嚴(yán)重的社區(qū)獲得性肺炎。替加環(huán)素的主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉, 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等［1］。對(duì)于替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少［2］, 目前的文章大多數(shù)都是病例報(bào)道, 對(duì)于其原因的回顧性分析鮮有報(bào)道［3］。因此本文分析了替加環(huán)素致重癥感染患者低纖維蛋白原血癥的危險(xiǎn)因素, 以便為臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析遼寧省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2019 年1 月1 日～2020 年12 月31 日101 例接受替加環(huán)素治療的重癥感染患者的病例資料, 平均年齡為(65.19±9.70)歲。根據(jù)應(yīng)用替加環(huán)素后患者是否發(fā)生低纖維蛋白原血癥將患者分為低FIB 組(發(fā)生低纖維蛋白原血癥, FIB<2.0 g/L, 43 例)和對(duì)照組(未發(fā)生低纖維蛋白原血癥, FIB≥2.0 g/L, 58 例)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥18 歲；②使用替加環(huán)素前患者的血漿FIB 水平≥2.0 g/L；③重癥感染符sepsis 3.0 的定義；④用藥期間連續(xù)檢測(cè)FIB水平, 并且≥2 次/d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①替加環(huán)素使用時(shí)間<3 d；②替加環(huán)素治療期間應(yīng)用抗凝藥物、抗血小板藥物或外源性纖維蛋白原治療的患者；③妊娠狀態(tài)；④血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)及腫瘤疾病患者。

1.3 方法 記錄兩組患者的臨床資料, 包括姓名、年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、使用替加環(huán)素時(shí)患者的臟器功能［心功能不全、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肝功能不全、休克、腎功能不全］、SOFA 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、感染部位、致病菌、替加環(huán)素的初始劑量/維持劑量/治療時(shí)間以及合并應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的情況, 同時(shí)記錄患者的停藥情況及停藥后FIB 恢復(fù)情況。心功能衰竭：紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)(NYHA) ≥Ⅱ級(jí)；肝功能不全及黃疸為谷丙轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素>正常值范圍上限2 倍；凝血功能障礙：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.2 或活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)>41 s 或血小板計(jì)數(shù)<100×109/L 或凝血酶原時(shí)間(PT)>14.5 s；腎功能不全：內(nèi)生肌酐清除率<50 ml/min 或血肌酐>186 μmol/L；呼吸衰竭：氧合指數(shù)<300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.4 觀察指標(biāo) 收集兩組患者的臨床資料, 并進(jìn)行替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素及多因素分析,分析停用替加環(huán)素后FIB 水平變化情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS24.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析, 低FIB 組和對(duì)照組分別作為因變量, 其他資料作為自變量, 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行組間的比較；計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示, 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過單因素分析得到影響因變量的自變量, 對(duì)該自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素分析 低FIB 組的腹腔感染占比、維持劑量100 mg q.12 h.占比高于對(duì)照組, 用替加環(huán)素前FIB 水平低于對(duì)照組, 替加環(huán)素應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、既往手術(shù)史、應(yīng)用替加環(huán)素前SOFA 評(píng)分、應(yīng)用替加環(huán)素前APACHEⅡ評(píng)分、致病菌、用替加環(huán)素前器官功能、負(fù)荷劑量100 mg、聯(lián)合應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉占比比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素分析［ ±s, n(%)］

表1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素分析［ ±s, n(%)］

變量 低FIB 組(n=43) 對(duì)照組(n=58) t/χ2 P OR 95%CI年齡(歲) 67.05±10.22 63.81±9.13 1.676 0.097性別(男) 28(65.12) 39(67.24) 0.050 0.823 1.100 0.478, 2.529基礎(chǔ)疾病 高血壓 22(51.16) 21(36.21) 2.259 0.133 0.776 0.352, 1.710慢性阻塞性肺疾病 6(13.95) 4(6.90) 1.379 0.240 2.189 0.578, 8.298糖尿病 14(32.56) 17(29.31) 0.122 0.726 1.164 0.496, 2.730冠心病 17(39.53) 24(41.38) 0.035 0.852 0.926 0.414, 2.070腎功能不全 5(11.63) 3(5.17) 1.411 0.235 2.412 0.544, 10.702腦血管疾病 15(34.88) 13(22.41) 1.916 0.166 1.854 0.769, 4.470心律失常 7(16.28) 10(17.24) 0.016 0.898 0.933 0.324, 2.689

續(xù)表1

表1 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的單因素分析［ ±s, n(%)］

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05

變量 低FIB 組(n=43) 對(duì)照組(n=58) t/χ2 P OR 95%CI既往手術(shù)史 5(11.63) 11(18.97) 0.997 0.318 0.562 0.180, 1.758感染部位 肺炎 30(69.77) 47(81.03) 1.731 0.188 0.540 0.214, 1.361血流感染 14(32.56) 16(27.59) 0.292 0.589 1.267 0.537, 2.993腹腔感染 18(41.86)a 6(10.34) 13.358 0.000 6.240 2.206, 17.651泌尿系感染 5(11.63) 6(10.34) 0.042 0.838 1.140 0.324, 4.014≥2 個(gè)部位 16(37.21) 15(25.86) 1.495 0.221 1.699 0.724, 3.987應(yīng)用替加環(huán)素前APACHEⅡ評(píng)分(分) 15.49±4.08 14.69±4.94 0.865 0.389應(yīng)用替加環(huán)素前SOFA 評(píng)分(分) 5.88±3.52 5.45±2.94 0.668 0.506用替加環(huán)素前FIB 水平(g/L) 3.71±1.27a 4.65±1.49 3.334 0.001替加環(huán)素應(yīng)用時(shí)間(d) 8.98±2.47a 7.33±2.33 3.430 0.001用替加環(huán)素前器官功能 呼吸衰竭 38(88.37) 51(87.93) 0.005 0.946 1.043 0.307, 3.541心力衰竭 10(23.26) 9(15.52) 0.968 0.325 1.650 0.605, 4.498腎功能不全 9(20.93) 10(17.24) 0.220 0.639 1.271 0.466, 3.461休克 20(46.51) 25(43.10) 0.116 0.733 1.148 0.519, 2.537肝功能不全 13(30.23) 16(27.59) 0.084 0.771 1.138 0.477, 2.712凝血功能衰竭 11(25.58) 18(31.03) 0.359 0.549 0.764 0.316, 1.846致病菌 鮑曼不動(dòng)桿菌 28(65.12) 34(58.62) 0.440 0.507 1.318 0.582, 2.981肺炎克雷伯桿菌 15(34.88) 23(39.66) 0.240 0.625 0.815 0.360, 1.848其他菌 9(20.93) 7(12.07) 1.454 0.228 1.929 0.656, 5.672≥2 個(gè)致病菌 9(20.93) 6(10.34) 2.188 0.139 2.294 0.749, 7.030維持劑量100 mg q.12 h.13(30.23)a 7(12.07) 5.130 0.024 3.157 1.134, 8.786負(fù)荷劑量100 mg 26(60.47) 28(48.26) 1.475 0.225 1.639 0.737, 3.645聯(lián)合應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 21(48.84) 32(55.17) 0.397 0.528 0.776 0.352, 1.710

2.2 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的多因素分析 將P<0.10 設(shè)置為多因素分析的節(jié)點(diǎn), 納入的變量有年齡、腹腔感染、用替加環(huán)素前FIB 水平、替加環(huán)素應(yīng)用時(shí)間以及替加環(huán)素應(yīng)用維持劑量100 mg q.12 h.。多因素分析結(jié)果顯示：替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的主要危險(xiǎn)因素為腹腔感染、用替加環(huán)素前FIB 水平低(P<0.05)。見表2。

表2 替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的多因素分析

2.3 停用替加環(huán)素后FIB 水平變化情況 低FIB 組患者有24 例患者停用替加環(huán)素, 其中有19 例患者在停用替加環(huán)素后其FIB 恢復(fù)至正常水平, 比例為79.17%,恢復(fù)正常的時(shí)間為(5.52±2.06)d。

3 討論

隨著耐藥腸桿菌的感染發(fā)生率增加, 替加環(huán)素的應(yīng)用越來越普遍, 國內(nèi)外對(duì)替加環(huán)素的不良反應(yīng)報(bào)道越來越多。在2010 年第一次報(bào)道有關(guān)替加環(huán)素導(dǎo)致的低FIB 的病例［4］。本研究發(fā)現(xiàn)有42.57%的重癥感染患者應(yīng)用替加環(huán)素后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥, 出現(xiàn)的平均時(shí)間為(8.98±2.47)d。這與近期的一篇文章報(bào)道結(jié)果大致一致, 替加環(huán)素用藥時(shí)間≥9 d 是預(yù)測(cè)低纖維蛋白原血癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一［5］。因此臨床用藥時(shí)應(yīng)盡量縮短時(shí)間。關(guān)于替加環(huán)素引起FIB 降低的機(jī)制尚存在爭(zhēng)議, 首先替加環(huán)素作為抗生素, 可能破壞腸道菌群, 抑制維生素K 的合成［6］。但是最近的文獻(xiàn)表明補(bǔ)充維生素K 不能糾正替加環(huán)素所致的凝血功能障礙［7］。其次FIB 是肝臟合成和分泌的一種糖蛋白, 一個(gè)體外實(shí)驗(yàn)表示其機(jī)制可能與替加環(huán)素抑制肝臟合成功能有關(guān), 考慮與遺傳因素作用有關(guān)［8］。因此有必要對(duì)其發(fā)生機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究。

回歸分析提示替加環(huán)素致FIB 降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為腹腔感染、用替加環(huán)素前FIB 水平低, 這與張青貴等［9］的文章相一致。研究表明腫瘤、DIC 中至重度肝功能損壞、藥物等對(duì)FIB 的結(jié)果有影響［10,11］, 本文中排除了腫瘤、DIC 的患者信息, 并且兩組患者用藥前肝功能不全情況以及聯(lián)合應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 有79.17%患者在停藥后FIB 水平恢復(fù)正常, 所以可以表明患者的低FIB 是由替加環(huán)素引起的。血漿FIB的正常濃度為1.80～4.20 g/L［12］。FIB 參與凝血, 在止血與血栓形成過程中起到重要作用。甚至有文獻(xiàn)制定了應(yīng)用替加環(huán)素時(shí)低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn), 其中指出應(yīng)用替加環(huán)素時(shí)FIB<3.5 g/L 的基線水平易發(fā)生低纖維蛋白原血癥, 其敏感度為75.9%, 特異度為57.8%［5］, 因此臨床治療中應(yīng)注意FIB 水平以及監(jiān)測(cè)FIB 水平。

本研究低FIB 組的平均年齡為(67.05±10.22)歲,低FIB 組與對(duì)照組在年齡方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。這與另外一篇文獻(xiàn)相似, 雖然低FIB 組的年齡大于對(duì)照組, 但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)［13］。但是也有文獻(xiàn)表示年齡是替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 年齡>82 歲預(yù)測(cè)替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的敏感度為57.8%, 特異度為63.8%［5］?？紤]與本文樣本量較少有關(guān), 因此應(yīng)該進(jìn)一步增加樣本量以及進(jìn)行前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

一項(xiàng)Meta 分析表明大劑量替加環(huán)素患者組的臨床療效和微生物清除率方面優(yōu)于低劑量替加環(huán)素患者組,并且全因死亡率明顯低于低劑量替加環(huán)素患者組［14］。本文中對(duì)大劑量替加環(huán)素的應(yīng)用對(duì)FIB 減少單因素分析提示為危險(xiǎn)因素, OR 值為3.157, 但多因素分析提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在最新的病例報(bào)告中提到1 例患者在應(yīng)用大劑量替加環(huán)素4 d 后出現(xiàn)凝血功能異常, 表現(xiàn)為FIB 下降, APTT 及PT 延長(zhǎng), 停藥后凝血指標(biāo)恢復(fù)正常［15］。也有文章提示大劑量的替加環(huán)素會(huì)明顯降低FIB 水平, 并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0006<0.05)［16］。因此臨床醫(yī)生在應(yīng)用替加環(huán)素時(shí)應(yīng)該考慮安全性及療效性的問題。

綜上所述, 替加環(huán)素可導(dǎo)致重癥感染患者發(fā)生低纖維蛋白原血癥, 其危險(xiǎn)因素包括腹腔感染、用替加環(huán)素前FIB 水平低, 因此臨床治療中要預(yù)防腹腔感染,并且盡量縮短用藥時(shí)間, 注意監(jiān)測(cè)患者FIB 水平。