萬 勃,尉耘翠,曹 旺,梅 冬,李 英,王曉玲,于 鋒,成曉玲*

0 引言

免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)也稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura),是一種獲得性、免疫性、以血小板計數(shù)減少(PLT<100×109/L)為主要特點的出血性疾病。ITP的主要發(fā)病機(jī)制是產(chǎn)生靶向內(nèi)源性血小板破壞的自身反應(yīng)性抗體和細(xì)胞免疫改變,以及巨核細(xì)胞生成和血小板生成受損,導(dǎo)致血小板受損增多及生成減少。兒童ITP年發(fā)病率為(1.6～5.3)/10萬,占兒童出血性疾病的25%～30%。盡管大多數(shù)患兒會在6～12個月內(nèi)自發(fā)緩解,但其中仍有約20%的患兒發(fā)展為慢性ITP (Chronic immune thrombocytopenia,cITP)[1-4]。慢性ITP的治療目標(biāo)是維持可防止出血的血小板計數(shù),而不是將血小板計數(shù)校正至正常水平。

兒童ITP一線治療選擇包括腎上腺皮質(zhì)激素和免疫球蛋白,均以減少血小板破壞為主,但對部分兒童ITP患者療效不佳。傳統(tǒng)的二線治療方案包括脾切除術(shù)、抗CD20單克隆抗體(如利妥昔單抗)以及免疫抑制劑等,因為較多且嚴(yán)重的不良反應(yīng)而導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用受限[2-4]。目前,促血小板生成藥物是兒童ITP二線治療的首選推薦,包括重組人血小板生成素(rhTPO)和血小板生成素受體激動劑(Thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs)[5]。有報道,TPO-RAs在ITP患兒中具有良好的療效和安全性。TPO-RAs與血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)受體的跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合,增強內(nèi)源性血小板生成信號通路的傳導(dǎo),增加血小板的產(chǎn)生。艾曲泊帕(Eltrombopag)、羅米司亭(Romiplostim)、海曲泊帕(Herombopag)都屬于此類藥物,作用機(jī)制相同,但其分子結(jié)構(gòu)各異,不良反應(yīng)不同。ITP患兒如何選擇藥物需引起關(guān)注。艾曲泊帕于2017年12月在我國上市,已有隨機(jī)對照試驗(RCT)、真實世界研究等表明,艾曲泊帕用于東亞裔ITP患兒具有優(yōu)異的療效和安全性[6-7],但仍有部分ITP患兒面臨超說明書用藥的問題。因此,有必要針對艾曲泊帕治療兒童ITP開展藥品臨床綜合評價,為藥品說明書修訂、臨床合理選藥用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 評價維度及指標(biāo) 評價維度包括有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性,具體評價指標(biāo)見表1。

表1 評價維度及評價指標(biāo)

1.2 文獻(xiàn)分析法 檢索數(shù)據(jù)庫包括中文數(shù)據(jù)庫和英文數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(CBM),英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane library。檢索時間為建庫至2023年5月。以中文關(guān)鍵詞“艾曲泊帕/艾曲波帕/瑞弗蘭”“免疫性血小板減少癥/特發(fā)性血小板減少性紫癜”“兒童”和對應(yīng)的英文關(guān)鍵詞“eltrombopag”“immune thrombocytopenia/idiopathic thrombocytopenic purpura”“child/children”進(jìn)行檢索。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象為兒童(<18歲),ITP患者(包括新診斷、持續(xù)、慢性);②評價藥物為艾曲泊帕,對照藥物為羅米司亭或海曲泊帕或rhTPO;③TPO-RAs研究中包括對艾曲泊帕與羅米司亭或海曲泊帕或rhTPO的亞組分析;④文獻(xiàn)類型包括Meta分析、隊列研究、系統(tǒng)評價、病例系列、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等;⑤已發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②干預(yù)措施不符合要求的文獻(xiàn);③無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 2名評價員對納入研究獨立進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取,然后交叉核對,如有分歧則交由第三方共同討論解決。

1.5 統(tǒng)計分析 用事先設(shè)計的資料提取表提取資料,提取內(nèi)容包括研究基本信息、研究方法、研究對象基本特征、干預(yù)/對照措施、主次要結(jié)局指標(biāo)等。采用描述性分析方法進(jìn)行文獻(xiàn)匯總分析。

2 結(jié)果

本次綜合評價以羅米司亭、海曲泊帕及rhTPO作為艾曲泊帕的對照藥物進(jìn)行分析,經(jīng)過圖1所示的檢索流程,檢索到文獻(xiàn)613篇,最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)14篇,其中有效性相關(guān)文獻(xiàn)5篇,安全性相關(guān)文獻(xiàn)13篇。但因為目前尚無符合納排標(biāo)準(zhǔn)的艾曲泊帕與海曲泊帕或rhTPO比較的研究文獻(xiàn),因此,本次綜合評價只分析可納入的艾曲泊帕與羅米司亭比較研究結(jié)果。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.1 有效性

2.1.1 有效性臨床指南/共識情況 共梳理6項國內(nèi)外兒童免疫性血小板減少癥相關(guān)指南/共識[5,8-12],其中5項指南/共識(國外3項,國內(nèi)2項)推薦TPO-RA藥物用于兒童ITP二線治療(ⅠB級證據(jù)、A級推薦)。2022年3月發(fā)表的《英國國家處方集(兒童版)》中,TPO-RA類藥物僅納入艾曲泊帕,且對于1～5歲、6～17歲ITP患兒及6～17歲亞裔患兒的艾曲泊帕使用劑量分別進(jìn)行了描述。有效性相關(guān)臨床指南/共識見表2。

表2 兒童ITP相關(guān)指南/共識匯總分析

2.1.2 有效性文獻(xiàn)研究 本研究共納入有效性相關(guān)文獻(xiàn)5篇(均為英文)[13-17],其中1篇為Meta分析,4篇為前瞻性/回顧性隊列研究。納入有效性相關(guān)文獻(xiàn)特征如表3所示。

表3 有效性相關(guān)文獻(xiàn)基本特征

有效性間接Meta分析文獻(xiàn)結(jié)果顯示,艾曲泊帕和羅米司亭總體血小板反應(yīng)(RR=0.57,95%CI:0.21～1.56,P>0.05)、持久血小板反應(yīng)(RR=2.48,95%CI:0.31～19.97,P>0.05)、搶救治療使用率(RR=0.73,95%CI:0.20～2.73,P>0.05)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13],同樣的結(jié)果在ICON1、ICON2等4項研究[14-17]中得到驗證。然而,ICON1研究顯示,6個月時治療組間的綜合CR/PR(R=83%,E=67%,P<0.05)和搶救治療使用率(R=12.5%,E=40%,P<0.05)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。

在有效性主要指標(biāo)方面,艾曲泊帕組的總出血事件發(fā)生率(RR=0.43,95%CI:0.23～0.80,P<0.05)和有臨床意義的出血事件發(fā)生率(RR=0.33,95%CI:0.12～0.89,P<0.05)低于羅米司亭組[13]。最后一次隨訪(12個月)時,艾曲泊帕組的KIT (the Kids ITP Tool)評分達(dá)到MID (Minimal important difference)閾值的患者多于羅米司亭組(R=21%,E=70%,P<0.05)[15]。

2.2 安全性 共納入安全性相關(guān)文獻(xiàn)13篇[13-14,16-26](英文10篇,中文3篇),其中1篇為Meta分析,9篇為前瞻性/回顧性隊列研究,3篇為病例系列。納入安全性相關(guān)文獻(xiàn)特征見表4。

表4 安全性相關(guān)文獻(xiàn)基本特征

已治療過的患有持續(xù)性或慢性ITP的兒童患者口服艾曲泊帕通常耐受良好。在間接Meta分析中,艾曲泊帕與羅米司亭的總不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但艾曲泊帕組咳嗽的發(fā)生比羅米司亭組更頻繁(P<0.05),此外,艾曲泊帕和羅米司亭最常見的不良反應(yīng)為頭痛、嘔吐、上呼吸道感染、發(fā)熱、咳嗽、鼻出血、口咽痛、腹痛等[13]。在PETIT-2研究期間,艾曲泊帕組2例患者經(jīng)歷白內(nèi)障事件(均接受皮質(zhì)類固醇治療,其中1例已患有白內(nèi)障)。因此,建議ITP患兒,尤其在合用艾曲泊帕與皮質(zhì)類固醇時,應(yīng)定期進(jìn)行篩查與眼部檢查。

使用艾曲泊帕的過程中,血栓形成和骨髓纖維化是備受關(guān)注的不良反應(yīng)。一項回顧性隊列研究(ICON2)顯示,艾曲泊帕組有2例血栓形成,而羅米司亭組有1例患者出現(xiàn)了中和抗體而停藥[16]。Giordano等[22]回顧性觀察研究中,有1例患兒出現(xiàn)腦靜脈血栓形成,但在后續(xù)檢查中發(fā)現(xiàn)該患兒存在雜合凝血因子V Leiden突變,屬于遺傳性易栓癥人群。Ramaswamy等[17]的回顧性隊列研究結(jié)果顯示,3例使用羅米司亭的患者從骨髓纖維化(Myelofibrosis,MF)0級升至1級,1例患者從MF 1級降至0級,但服用艾曲泊帕的患兒沒有出現(xiàn)此不良反應(yīng)。因此,考慮到MF很少發(fā)生,接受艾曲泊帕治療的患兒通常不需要進(jìn)行骨髓活檢。

血小板增多癥是TPO-RAs藥物使用過程中與藥物療效相關(guān)的不良反應(yīng)。3項研究顯示,有部分患兒出現(xiàn)了血小板增多癥,但癥狀通常較輕,經(jīng)減停藥后患兒通?？勺孕谢謴?fù)[16,19,22]。

艾曲泊帕常見的不良反應(yīng),如頭痛、嘔吐、上呼吸道感染、發(fā)熱、咳嗽、鼻出血、口咽痛、腹痛,以及間接膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)等異常均在納入研究中出現(xiàn),但僅達(dá)到CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 1級或2級,患兒經(jīng)減停藥或相應(yīng)保肝處理后均恢復(fù)[13-14,16-26]。在所有的研究中均未出現(xiàn)惡性腫瘤、死亡等嚴(yán)重不良事件。

另外,中國和美國藥品說明書增加黑框警告,提示患有慢性丙型肝炎及有肝毒性風(fēng)險的患者,服用艾曲泊帕可能發(fā)生肝功能代償失調(diào),但對ITP患者沒有提示。

2.3 經(jīng)濟(jì)性 2018年,Tremblay等[27]利用成本結(jié)果模型(Cost-Consequence Model,CCM),從美國總支付方角度,對使用艾曲泊帕或羅米司亭的患兒進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,其中療效數(shù)據(jù)主要來源于PETIT、PETIT-2試驗以及Tarantino等在2016年公布的研究。

采用前述文獻(xiàn)的成本-結(jié)果模型,代入中國兒童群體成本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,艾曲泊帕相較于羅米司亭成本支出較少,且艾曲泊帕每增加1%療效指標(biāo)、每避免1%的3～4級出血發(fā)生率以及每減少1%的2級出血發(fā)生率的增量成本效果比(Incremental cost-effectiveness ratios,ICER),均較羅米司亭有絕對優(yōu)勢。

3 討論

本研究基于《兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)指南(2021年版)》,從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性3個維度對艾曲泊帕治療兒童ITP開展藥品臨床綜合評價。結(jié)果顯示,艾曲泊帕在減少總出血事件發(fā)生率和有臨床意義的出血事件發(fā)生率、提升HRQoL等方面顯著優(yōu)于羅米司亭。安全性方面,艾曲泊帕未出現(xiàn)骨髓纖維化等重點關(guān)注的不良反應(yīng),常見的不良反應(yīng)也只達(dá)到CTCAE 1～2級,患兒經(jīng)減停藥或保肝處理后即可恢復(fù)。然而,使用艾曲泊帕(尤其是聯(lián)合使用皮質(zhì)類固醇)時,患兒應(yīng)定期進(jìn)行眼部檢查,預(yù)防白內(nèi)障。使用成本-結(jié)果模型分析,艾曲泊帕相較于羅米司亭成本支出較少,且在療效指標(biāo)增加、出血事件發(fā)生率減少方面均較羅米司亭更具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

本次藥品臨床綜合評價收集艾曲泊帕治療兒童ITP相關(guān)證據(jù),并對其進(jìn)行全面分析,存在以下不足:①現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)不足,缺少艾曲泊帕與羅米司亭、海曲泊帕、rhTPO的頭對頭對比研究,僅有艾曲泊帕與羅米司亭的間接對比研究。因此,有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性維度僅對比羅米司亭,需繼續(xù)跟蹤文獻(xiàn)研究進(jìn)展,及時補充證據(jù)。②因目前尚無在中國或東亞兒童人群中的RCT研究,所以經(jīng)濟(jì)性維度中,采用現(xiàn)有3項研究中的療效指標(biāo)進(jìn)行成本效果分析。今后應(yīng)及時關(guān)注相關(guān)領(lǐng)域研究進(jìn)展,實時更新評價證據(jù)及結(jié)果。研究者應(yīng)多利用真實世界數(shù)據(jù),開展前瞻性實效性臨床試驗(PCT)或RCT研究。同時,應(yīng)關(guān)注中國兒童ITP患者群體中的減停藥時機(jī)、影響較大的不良反應(yīng)、成本效果分析以及用藥依從性與藥物療效的關(guān)系研究等,以進(jìn)一步加強兒童免疫性血小板減少癥臨床藥物應(yīng)用管理,規(guī)范用藥,合理用藥。