頡曉銘,劉永銘

0 引言

心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)和慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要并發(fā)癥,增加了患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1],此外,腎臟并發(fā)癥在T2DM患者中也非常普遍[2]。目前,延緩CKD進(jìn)展和CVD發(fā)展的治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin receptor blocker,ARB)、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT2i)和GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 receptor agonists,GLP-1RA)等藥物。鹽皮質(zhì)激素受體(Mineralocorticoid receptor,MR)過(guò)度激活可導(dǎo)致心臟、腎臟和血管系統(tǒng)的炎癥和纖維化,在CKD和CVD進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(Mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)成為T(mén)2DM合并CKD和CVD的治療新選擇。MR廣泛分布在心臟、腎臟、腦、肺、結(jié)腸、皮膚等組織中[3],主要在心血管系統(tǒng)和腎臟中表達(dá),在心室重塑和慢性心力衰竭(Chronic cardiac failure,CHF)進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用[4]。研究表明,MR的過(guò)度激活加重了炎癥和纖維化作用,導(dǎo)致不良的心臟和腎臟結(jié)局,因此,其可能是T2DM誘導(dǎo)的心力衰竭(Heart failure,HF)的重要治療靶點(diǎn)。非奈利酮是第3代高選擇性非甾體類(lèi)MRA,能夠顯著降低心血管和腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),且因其更高的選擇性和特異性,比第1代和第2代MRA更安全、有效,高鉀血癥、腎功能不全和雄激素樣作用等不良反應(yīng)的發(fā)生率降低,可有效改善CHF、難治性高血壓和糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD)的結(jié)局。近期研究表明,非奈利酮可能對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變、原發(fā)性醛固酮增多癥、心房顫動(dòng)、肺動(dòng)脈高壓等有治療作用[5]。

大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證明,非奈利酮可以降低心血管和腎臟不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[6-7],并顯著改善心腎終點(diǎn)和不良反應(yīng),如電解質(zhì)紊亂和性激素樣作用[8]。本文探討了非奈利酮治療T2DM合并CVD和CKD的藥理學(xué)特點(diǎn)、分子機(jī)制、有效性和安全性,以期為臨床治療策略提供依據(jù)。

1 MR激活對(duì)腎臟和心血管系統(tǒng)的機(jī)制

1.1 MR和MRA的生理作用 MR的生理配體主要是醛固酮和皮質(zhì)醇。MR在多種組織和細(xì)胞中表達(dá),包括心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等[4]。醛固酮和MR共同維持鈉/鉀穩(wěn)態(tài)和身體的電解質(zhì)平衡。醛固酮與遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞中的MR結(jié)合,形成醛固酮-MR復(fù)合物,促進(jìn)鈉離子的重吸收和鉀、氫離子的排泄,提示MR在調(diào)節(jié)水鹽平衡、血壓和循環(huán)血容量中起重要的生理作用[9]。

1.2 MR激活的病理生理作用和機(jī)制 MR參與炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)、炎癥途徑的激活和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)[10]。MR的過(guò)度激活促進(jìn)活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生,介導(dǎo)炎癥和纖維化過(guò)程,最終導(dǎo)致心肌肥大和心室重塑[11],以及腎損傷、腎小球肥大、腎小球硬化和血管損傷,如血管內(nèi)皮功能障礙和血管平滑肌細(xì)胞增殖[5]。MR過(guò)度激活通過(guò)MR-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(Vascular endothelial growth factor1,VEGFR1)途徑導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖,并加重血管纖維化、厚度和硬度。此外,在動(dòng)物研究中,MR過(guò)度活化還促進(jìn)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞分化并轉(zhuǎn)化為促炎表型,進(jìn)一步促進(jìn)慢性炎癥微環(huán)境,損害靶器官并加速疾病進(jìn)程[12]。MR過(guò)度激活同時(shí)通過(guò)MR-Rac1通路導(dǎo)致腎損傷和鹽皮質(zhì)激素敏感性高血壓,并引起腎小球高濾過(guò)。因此,阻斷MR過(guò)度激活可能有利于改善靶器官損傷。

2 非奈利酮的心腎保護(hù)機(jī)制

2.1 非奈利酮對(duì)心血管保護(hù)的調(diào)節(jié)機(jī)制 CVD是T2DM的常見(jiàn)合并癥。MR過(guò)度激活在CVD的T2DM心血管進(jìn)展中起重要作用,涉及心血管損傷的機(jī)制:①M(fèi)R過(guò)度激活增加NADPH氧化酶活性,誘導(dǎo)一系列氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致炎癥和纖維化過(guò)程,加重心肌肥大、心室重塑、心肌缺血/梗死等,最終加速心血管疾病的進(jìn)展[13-14]。②高醛固酮水平導(dǎo)致水鈉潴留以及鈉過(guò)載,并增加ROS的產(chǎn)生,從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、加快纖維化進(jìn)展和氧化應(yīng)激[15]。這些因素作用于心臟,導(dǎo)致心臟和動(dòng)脈重塑,引起左心功能下降,增加心室重塑和心律失常的風(fēng)險(xiǎn),并可能出現(xiàn)心肌梗死和HF惡化[16]。③MR激活同時(shí)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖,通過(guò)VEGFR1增加血管硬度,通過(guò)減少一氧化氮,加重血管損傷,擾亂大鼠血管內(nèi)皮功能障礙和血管收縮[17]。因此,靶向阻斷MR過(guò)度激活,可以改善該途徑介導(dǎo)的炎癥和纖維化損傷[18],是T2DM相關(guān)CVD患者的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。

MRA促進(jìn)輔因子SRC-1募集到依賴MR的啟動(dòng)子。與螺內(nèi)酯相比,非奈利酮以不穩(wěn)定的受體-配體復(fù)合物的方式與MR結(jié)合,并導(dǎo)致較少的募集共調(diào)節(jié)因子[19]。因此,非奈利酮干擾MR途徑下游的步驟,降低促炎和促纖維化因子的表達(dá)。MRA通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄影響心肌細(xì)胞肥大[20],在動(dòng)物研究中,敲低T細(xì)胞中的MR可減輕心臟肥大。在小鼠中使用MRA還可以阻斷MR信號(hào)傳導(dǎo),減少心肌細(xì)胞中的氧化應(yīng)激,抑制炎癥和纖維化,并降低巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的程度[21]。MRA可以減弱大鼠心臟中的促炎分子表達(dá)以及血管和心肌損傷,因此,對(duì)患有嚴(yán)重高血壓和心血管炎癥表型的大鼠采用非奈利酮治療可能是有效的[22]。

2.2 非奈利酮對(duì)腎臟保護(hù)的機(jī)制 MR過(guò)度激活導(dǎo)致腎小球肥大、硬化和腎纖維化、腎血流量減少,最終導(dǎo)致腎損傷和腎功能不全[23]。非奈利酮可減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,抑制平滑肌細(xì)胞增殖,減少血管損傷后的白細(xì)胞募集和炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù),防止不良血管重塑,同時(shí)恢復(fù)血管完整性,阻止MR過(guò)度激活對(duì)腎臟的損害,延緩腎病進(jìn)展[24]。在DKD小鼠模型中,非奈利酮治療使蛋白尿顯著減少[25]。Kolkhof等[9]報(bào)道,在大鼠模型中,與等劑量依普利酮相比,非奈利酮可使腎臟肥大、蛋白尿和腎炎相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)。此外,非奈利酮以劑量依賴性方式預(yù)防功能和結(jié)構(gòu)性腎臟損傷,同時(shí)不影響血壓。與依普利酮相比,非奈利酮能更有效地減少血漿前腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide,BNP)和蛋白尿。在非DKD小鼠模型中,非奈利酮降低炎癥因子、纖維化標(biāo)志物和腎周巨噬細(xì)胞沉積的水平,減少蛋白尿和腎小管間質(zhì)纖維化。這種抗纖維化過(guò)程與血壓水平無(wú)關(guān),并且表現(xiàn)出成纖維細(xì)胞積累和膠原沉積的劑量依賴性減少[26]。MRA還可以減少腎小球病理?yè)p傷,并改善腎小球腎炎小鼠模型中的腎功能。此外,非奈利酮也可以預(yù)防缺血再灌注誘導(dǎo)的腎小管損傷[20]。

MR活化促進(jìn)NADPH氧化酶,增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的ROS積累,醛固酮等MR激動(dòng)劑導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和T細(xì)胞活化,炎性細(xì)胞因子積聚,最終出現(xiàn)腎臟纖維化。MR激活加重足細(xì)胞損傷和消失、腎小球損傷和內(nèi)皮損傷,導(dǎo)致血管重塑。非奈利酮阻斷醛固酮和MR的結(jié)合,并減弱這些病理生理進(jìn)展。通過(guò)這些方式,非奈利酮顯示出腎臟保護(hù)作用。

3 非奈利酮的藥理特性及安全性

非奈利酮是一種基于二氫吡啶(Dihydropyridine,DHP)結(jié)構(gòu)的萘啶衍生物,有效抑制MR活化,比第1代和第2代甾體MRA有更強(qiáng)的抗炎和抗纖維化作用。非奈利酮在體內(nèi)平均分布在心臟和腎臟中[9],具有心腎雙重益處,而螺內(nèi)酯和依普利酮主要分布在腎臟中[20]。非奈利酮通過(guò)大量的范德華力和氫鍵與MR結(jié)合,具有更大的親和力及更強(qiáng)的拮抗作用,完全阻斷醛固酮-MR受體復(fù)合物引起的轉(zhuǎn)錄因子聚集,抑制MR過(guò)度激活。非奈利酮主要通過(guò)其側(cè)鏈誘導(dǎo)MR構(gòu)象變化,導(dǎo)致C末端螺旋12的突出,激活MR受體的功能域。非奈利酮影響共調(diào)節(jié)因子的募集,改變MR穩(wěn)定性、核易位和激活。與第1代和第2代MRA相比,非奈利酮具有高選擇性和創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)。

非奈利酮的消除半衰期只有2 h,Tmax比螺內(nèi)酯和依普利酮短0.5～0.75 h。螺內(nèi)酯有多種活性代謝物,而依普利酮和非奈利酮沒(méi)有活性代謝物。螺內(nèi)酯與類(lèi)固醇受體非特異性結(jié)合,而非奈利酮對(duì)雄激素和孕激素受體的親和力較弱,顯示出抗雄激素作用,出現(xiàn)性激素相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小[3]。與螺內(nèi)酯或依普利酮相比,非奈利酮具有優(yōu)越性,且性激素相關(guān)不良反應(yīng)、高鉀血癥和腎功能不全的發(fā)生率較低[27],對(duì)T2DM患者的治療更安全。非奈利酮還可抑制下游促炎和促纖維化因子的表達(dá),提供更有效的抗炎和抗纖維化作用。

非奈利酮和螺內(nèi)酯都影響轉(zhuǎn)錄過(guò)程。螺內(nèi)酯抑制皮質(zhì)醇與受體的結(jié)合,同時(shí)也作為部分激動(dòng)劑。然而,非奈利酮在與啟動(dòng)子結(jié)合后充當(dāng)逆激動(dòng)劑,減少轉(zhuǎn)錄輔因子(SRC-1)的活化,即使在沒(méi)有醛固酮的情況下也抑制轉(zhuǎn)錄過(guò)程[28]。在II期試驗(yàn)中,與傳統(tǒng)MRA相比,新型MRA具有相當(dāng)?shù)寞熜?且在HF和腎功能不全患者中表現(xiàn)出顯著的安全性[29]。

在FIDELITY研究的安全性分析中,非奈利酮組和安慰劑組的治療緊急不良事件(Treatment emergent adverse events,TEAE)發(fā)生率相當(dāng),非奈利酮相關(guān)高鉀血癥的停藥率較低,與安慰劑相當(dāng),同時(shí),性激素相關(guān)副作用發(fā)生率沒(méi)有增加[30]。在CKD分期方面,非奈利酮在CKD 4期T2DM患者中的安全性與CKD 1～CKD 3期一致[31]。在FIDELIO-DKD研究中,非奈利酮組的TEAE(腹瀉、惡心、嘔吐和低血容量)與安慰劑組相似。由于高鉀血癥等不良反應(yīng),甾體MRA的長(zhǎng)期使用受到限制,但非奈利酮的出現(xiàn)為治療T2DM合并CKD和CVD提供了一個(gè)新的方向[32]。

使用非奈利酮治療前,需要監(jiān)測(cè)患者血鉀水平和eGFR,根據(jù)eGFR水平選擇起始治療劑量,并根據(jù)治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)的血鉀和eGFR水平按需調(diào)整劑量。目前,不推薦重度肝功能損害患者、妊娠或哺乳期婦女、18歲以下兒童及青少年使用非奈利酮。由于非奈利酮在治療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高鉀血癥,需要定期監(jiān)測(cè)血鉀水平,并且與可能升高血鉀的藥物聯(lián)用時(shí),需更加謹(jǐn)慎,同時(shí),高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)隨著腎功能的降低而增加,需要定期監(jiān)測(cè)腎功能。非奈利酮主要由CYP酶代謝,應(yīng)禁止與CYP3A4強(qiáng)效或中效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。此外,非奈利酮還有一些常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5%),如肌肉磷酸激酶與血糖水平升高、瘙癢、頭痛和眩暈等,但程度均較輕[8]。

4 非奈利酮對(duì)2型糖尿病合并心血管疾病及慢性腎臟病的結(jié)局

非奈利酮在T2DM和DKD受試者中的療效和安全性(FIGARO-DKD)以及非奈利酮在T2DM和DKD受試者中的療效和安全性(FIDELIO-DKD)研究均為大型多中心3期臨床研究,結(jié)果顯示,非奈利酮對(duì)心血管結(jié)局有保護(hù)作用,研究同時(shí)關(guān)注非奈利酮對(duì)合并CKD的T2DM患者心血管-腎臟復(fù)合結(jié)局的影響[6-7,27]。FIGARO-DKD研究表明,在合并CKD的T2DM患者中,非奈利酮可使心血管復(fù)合終點(diǎn)事件(包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或HF住院)減少13%,顯著降低了23%的腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件(腎衰竭的發(fā)生、eGFR相對(duì)于基線持續(xù)下降≥57%或腎臟疾病死亡)[7]。在血壓和血糖控制良好或聯(lián)合使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制劑的患者中,非奈利酮也顯示出一致的結(jié)果[7],且與安慰劑相比,安全性無(wú)顯著差異。FIDELIO-DKD研究結(jié)果表明,與安慰劑相比,非奈利酮顯著降低了復(fù)合心血管結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),并且在已確診或未確診CVD的患者中,結(jié)局無(wú)顯著差異。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上,與安慰劑相比,非奈利酮顯著降低了3.3%的腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.82,95%CI:0.73～0.93,P=0.001)[33]。此外,因高鉀血癥而停止治療的比例也較低[27]。非奈利酮在T2DM合并CKD患者的短期干預(yù)中可減少蛋白尿,然而,其對(duì)腎臟和心血管結(jié)局的長(zhǎng)期影響尚不明確。非奈利酮可降低主要結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn),包括腎衰竭、eGFR下降40%或腎臟疾病所致死亡,而不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)[33]。FIDELITY研究是在FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究基礎(chǔ)上進(jìn)行的薈萃分析研究。結(jié)果顯示,非奈利酮使T2DM合并CKD患者心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低14%(HR=0.86,95%CI:0.78～0.95,P=0.001 8),HF相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)降低18%(RR=0.82,95%CI:0.71～0.94),全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%(RR=0.85,95%CI:0.74～0.99)[31,34]。

5 非奈利酮與ACEI/ARB和SGLT2i/GLP-1RA聯(lián)合治療

在FIDELITY匯總分析中,非奈利酮改善了心血管和腎臟結(jié)局[35]。SGLT2i和GLP-1RA可以獨(dú)立改善心腎功能,在抑制心房顫動(dòng)、減少尿蛋白、抑制炎癥、抗氧化應(yīng)激和延緩動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮重要作用[36]。非奈利酮與SGLT2i/GLP-1RA組合可以增強(qiáng)抗炎、抗氧化應(yīng)激和內(nèi)皮保護(hù)的作用,但聯(lián)合使用的效果和機(jī)制尚不明確,需要臨床試驗(yàn)和深入的機(jī)制研究來(lái)提供證據(jù)。

在FIDELIO-DKD試驗(yàn)的亞組分析中,非奈利酮在基線時(shí)使用與不使用GLP-1RA的患者相比,尿白蛋白肌酐比值(Urea albumin creatinine ratio,UACR)降低了1%,表明非奈利酮獨(dú)立于GLP-1RA改善腎臟和心血管結(jié)局[35],同時(shí)證實(shí)非奈利酮在已經(jīng)使用GLP-1RA治療的患者中的腎臟保護(hù)作用。薈萃分析顯示,GLP-1RA可略微降低UACR,表明GLP-1RA也是一種減少UACR的治療方法[37-38]。動(dòng)物研究證實(shí),非奈利酮和SGLT2i的組合在高血壓相關(guān)心腎疾病的小鼠模型中提供腎臟保護(hù)作用。與單一藥物相比,聯(lián)合給藥顯著降低了小鼠的蛋白尿水平[39]。臨床研究表明,單獨(dú)使用非奈利酮可獨(dú)立于SGLT2i降低UACR,并且在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中也有類(lèi)似效果[40]。

另一項(xiàng)臨床研究調(diào)查了非奈利酮對(duì)DKD患者蛋白尿的影響。與RAAS抑制劑聯(lián)合治療90 d,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,所有劑量組非奈利酮的UACR都有顯著且劑量依賴性的改善[41]。一項(xiàng)針對(duì)DKD聯(lián)合治療的薈萃分析顯示,與ACEI/ARB單藥治療相比,MRA聯(lián)合ACEI/ARB,可進(jìn)一步降低尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate,UAER),兩組eGFR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但聯(lián)合組血清肌酐水平顯著升高。基于不同MRA的亞組分析表明,ACEI/ARB聯(lián)合非奈利酮發(fā)生高鉀血癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低于依普利酮或螺內(nèi)酯[42]。

非奈利酮和恩格列凈均是指南推薦的治療DKD的臨床藥物。CONFIDENCE研究正在進(jìn)行非奈利酮聯(lián)合SGLT2i恩格列凈在T2DM合并CKD患者中療效的隨機(jī)對(duì)照研究[43],該研究旨在調(diào)查雙藥組合是否優(yōu)于單藥治療,重點(diǎn)關(guān)注UACR的終點(diǎn)、eGFR變化和高鉀血癥的發(fā)生率,關(guān)于非奈利酮與恩格列凈聯(lián)合使用額外益處的臨床證據(jù)將在研究結(jié)束時(shí)提供,并探討該組合是否優(yōu)于臨床使用的單藥治療。

綜上所述,非奈利酮單用或聯(lián)合SGLT2i或GLP-1RA均可改善T2DM患者的DKD結(jié)局和心血管事件風(fēng)險(xiǎn),但聯(lián)合與單藥治療的臨床研究結(jié)果不一,需要更多的臨床試驗(yàn)提供確鑿的證據(jù)。非奈利酮與ACEI/ARB、SGLT2i/GLP-1RA藥物之間的分子機(jī)制及交互作用尚不明確,需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)。

非奈利酮作為第3代高選擇性非甾體類(lèi)MRA,改善合并CKD和CVD的T2DM患者的心腎預(yù)后。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明,無(wú)論CVD病史如何,非奈利酮均可降低T2DM患者發(fā)生心血管和腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn),延緩疾病進(jìn)展并改善心腎結(jié)局,這同時(shí)也是糖尿病管理的重要目標(biāo)。糖尿病-心腎一體化管理有助于糖尿病患者的長(zhǎng)期預(yù)后,特別是合并CKD和CVD的糖尿病患者。非奈利酮具有器官保護(hù)作用,由于其高選擇性和對(duì)MR的高親和力,電解質(zhì)紊亂(如高鉀血癥)的發(fā)生率低于常規(guī)MRA,對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心房顫動(dòng)和肺動(dòng)脈高壓的治療也有潛在影響,表明非奈利酮可能是治療T2DM合并CVD和CKD的潛在治療策略。