姬航宇，王新苗，安學(xué)東，連鳳梅

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

“首劑大量”是隨證施量策略之一，指第1 次服藥時(shí)，用量宜大，使其快速達(dá)到血藥濃度而發(fā)揮藥效，迅速控制病情進(jìn)展。首劑大量的后續(xù)劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)“癥”的變化靈活調(diào)整。實(shí)際上，治療是否能迅速起效，不僅取決于選擇正確藥物，亦有賴于合理用量，選對劑量往往起到事半功倍的效果。在此分享仝小林院士醫(yī)案一則，在分析首劑大量策略的同時(shí)，兼談三表湯治療外感發(fā)熱過程中用量的精準(zhǔn)把握，希望給臨床以啟示。

1 典型病例

患者，男，14 歲，2019 年4 月1 日初診。主訴：惡寒、發(fā)熱1 d?，F(xiàn)病史：患者3 月31 日外出受涼后出現(xiàn)惡寒，肌肉酸痛，無汗，輕微干咳，未測體溫，自飲溫水后癥狀不緩解。4 月1 日測體溫42 ℃，遂來就診。刻下癥：發(fā)熱，乏力，頭暈，周身怕冷，肌肉疼痛，無汗，咽干咽痛，咳嗽，咳少量白黏痰，無明顯鼻塞流涕，口干，腹脹，食欲不振，小便少，2 日無大便。舌質(zhì)淡紅，苔白稍厚，脈浮數(shù)。既往史：體健。體格檢查：扁桃體Ⅱ度腫大。西醫(yī)診斷：發(fā)熱，急性上呼吸道感染可能性大。據(jù)癥舌脈，中醫(yī)診斷為發(fā)熱，證屬太陽表證，治以發(fā)汗解表退熱兼清熱利咽止咳。方藥組成：葛根30 g，生麻黃9 g，蘆根60 g，生石膏30 g，桑白皮30 g，牛蒡子15 g，生甘草30 g，金銀花30 g，前胡30 g，百部30 g，蘇子9 g，川貝粉4.5 g（分沖），藿香9 g，生大黃9 g（后下）。3 劑，水煎服，1 劑煎400 mL，分2 次溫服，每次200 mL，根據(jù)出汗和體溫的變化調(diào)整用量。服用第1 次后，若無汗，1 ～2 h 后再服，若汗出，體溫降低，6 ～8 h 后再服。

患者初診當(dāng)日18 時(shí)體溫39.0℃，服藥200 mL，無汗出；20 時(shí)體溫39.2℃，再服200 mL，啜粥溫覆，逐漸出汗；約23 時(shí)周身汗出，測體溫36.2 ℃。為鞏固療效，24 時(shí)再服200 mL，次日自覺諸癥減輕，7 時(shí)體溫36.4 ℃，無惡寒，肌肉疼痛明顯緩解，咽痛和咳嗽癥狀同前，繼服200 mL。昨日服藥后至晨起大便5次，質(zhì)稀，無腹痛，無黏液膿血便，無惡心嘔吐?；颊咄ㄟ^電話聯(lián)系醫(yī)生助理，因大便次數(shù)偏多，囑其停上服，將生大黃取出后煎煮第3 劑藥?；颊呱衔绶?00 mL，14 時(shí)測體溫37.1 ℃，輕微出汗，無惡寒，咽痛減輕，略咳嗽，少量白痰，繼服200 mL，至此未再發(fā)熱，停用該方。

按：該患者受涼后即見惡寒、發(fā)熱、咳嗽等太陽表證，又兼見咽痛、扁桃體腫大等衛(wèi)分之證，同時(shí)腹脹、食欲不振、舌苔白稍厚說明外感累及胃腸，對其治療以“三表理論”為指導(dǎo)，方用三表湯加減[1]。指導(dǎo)患者在治療過程中監(jiān)測體溫和出汗的情況。

患者外感初期，高熱，首次處方用藥大量，以“重拳出擊”迅速控制病情。全方用藥共14 味，超《中華人民共和國藥典》（2020 版）（以下簡稱《藥典》）最大劑量用藥的有9 味，約占全方總藥味數(shù)的64.29%（9/14），其中葛根、蘆根、桑白皮、生甘草、金銀花、前胡、百部、川貝母粉均超過《藥典》用量上限1 倍以上；麻黃、生石膏、蘇子、藿香用量處于規(guī)定用量高限（見表1）。

患者是未成年人，如何在“首劑大量”迅速起效的情況下確保安全，仝小林院士在治療過程中重視服藥后的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)量，通過“每服量”和服藥頻次控制患者實(shí)際用藥量（詳見表2）。什么時(shí)候“再服”或“減服”或“停服”，以及每次“調(diào)多少量”由以下要素決定。第一，三表方的主要功效之一是發(fā)汗解肌退熱，根據(jù)疾病和方藥的作用特點(diǎn)，指導(dǎo)三表方治療外感發(fā)熱用量調(diào)整的關(guān)鍵指標(biāo)是服藥后患者體溫和出汗情況，即調(diào)量的“指征”。如果服藥后無汗出、身熱不退，則采用“不效加量、乘勝追擊”策略，短時(shí)間內(nèi)增加服藥頻次以加大藥量；如果服藥后汗出熱退，則采用“中病即減”策略，拉長服藥間隔時(shí)間以相對減少藥量、鞏固療效；熱退一定時(shí)間后，若癥狀穩(wěn)定可停藥換方，調(diào)理剩余癥狀。第二，服藥后多長時(shí)間需要再評估體溫和出汗的情況，決定了服藥頻次。用藥后評估療效的時(shí)間點(diǎn)，稱為調(diào)量的“時(shí)機(jī)”。比如，服藥后10 min 患者無汗，體溫未降低，是否此刻就要再服，這涉及藥物起效時(shí)間，評估時(shí)間過短，可能藥物尚未起效，評估時(shí)間過長，有延誤病情之嫌。仝小林院士在本案中認(rèn)為三表湯服用第1 次后評估體溫的時(shí)間需要在1 ～2 h 后，如果體溫降低，下一次評估體溫和服藥的時(shí)間可延長至6 ～8 h 后，如果首次服藥后1 ～2 h 仍無汗，體溫不降低，此時(shí)即可服藥，1 ～2 h 后再評估。體溫降至正常并維持24 h，可停三表方，改用其他方劑調(diào)理剩余癥狀。第三，到了調(diào)整用量的時(shí)候，到底增加或減少多少劑量，即“量的變化”，是醫(yī)生最關(guān)注的問題，臨床應(yīng)用也最為靈活。本案中，由于采用了“首劑大量”策略，在權(quán)衡療效和安全性后，將首劑大量的三表湯的每服量定為整方劑量的50%，因此，每次增減用量都是整方劑量的50%。在急性病治療中，將“量的變化”與每服量掛鉤是較為常用的調(diào)量方法。以上3 個(gè)要素在隨證施量過程中相輔相成。

表2 三表湯治療外感發(fā)熱調(diào)量的指征和隨證施量策略

2 討論

“首劑大量”是急癥或急重癥中常用的隨證施量策略，急性病早期，如火起有燎原之勢，必須用足劑量迅速滅火，若用量太輕則杯水車薪。外感發(fā)熱是急性病的代表，具有起病急驟、傳變迅速的特點(diǎn)，吳鞠通《溫病條辨·雜說·治病法論》曰：“治外感如將，兵貴神速，……蓋早平一日，則人少受一日之害?！辟谛×衷菏恐委熗飧屑卑Y早期擅用“首劑大量”策略，在使用該策略時(shí)，會選擇相應(yīng)的“癥靶”作為調(diào)量的指征，通過觀察用藥后“癥靶”的變化，及時(shí)調(diào)整藥量，確保首劑大量的安全性。同時(shí)，為了治療過程中能靈活調(diào)整劑量，以及便于患者在家自行控制用量，應(yīng)告知患者通過控制煎煮總量和每次服藥量來調(diào)節(jié)方藥的用量。這一思路源于仲景《傷寒論》，以桂枝湯為例，方中桂枝三兩、芍藥三兩、炙甘草二兩、生姜三兩、大棗十二枚，按漢代1 兩相當(dāng)于今之13.8 g 計(jì)算[2]，上述諸藥均為超劑量使用，如此大的劑量，如何保證其安全？答案在煎服法上，“若一服汗出病差，停后服，不必盡劑……又不汗，后服小促其間，半日許令三服盡”。吳鞠通在《溫病條辨·解難產(chǎn)·產(chǎn)后宜補(bǔ)宜瀉論》也指出：“外感自上焦而來，固云治上不犯中，然藥反不可過輕，須用多備少服法，中病即已?！笨梢?，除了通過煎服法調(diào)節(jié)用量外，“首劑大量”策略一般還與“中病即減/止”聯(lián)合使用，以保證用藥安全。

“首劑大量”策略有其科學(xué)內(nèi)涵?；瘜W(xué)藥物存在負(fù)荷劑量和首劑加倍的概念，一些化學(xué)藥物的負(fù)荷劑量是維持劑量的2 倍，因此，第1 次服藥時(shí)，用藥劑量加倍，可使藥物在1 個(gè)半衰期內(nèi)迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，縮短藥物達(dá)到有效濃度的時(shí)間，加快起效。一部分抗生素需要“首劑加倍”，比如復(fù)方新諾明，其半衰期約6 h，首劑加倍，可使其血藥濃度在6 h 內(nèi)趨于穩(wěn)態(tài)，有效殺菌，如果不加倍，12 h 后其血藥濃度才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，容易使細(xì)菌出現(xiàn)耐藥。對于急性病，蒙脫石散將治療急性腹瀉時(shí)首次劑量加倍原則寫入了說明書。急性上消化道出血內(nèi)鏡治療成功后，應(yīng)給予靜脈質(zhì)子泵抑制劑治療，建議首次大劑量靜脈推注80 mg 后，8 mg/h 連續(xù)輸注72 h，該原則在美國胃腸病學(xué)會頒布的《潰瘍出血患者處理指南》[3]中作為高質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦，同時(shí)也納入了我國《急性上消化道出血急診診治流程專家共識（2020 版）》[4]和《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[5]。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，但其效應(yīng)肯定存在有效物質(zhì)基礎(chǔ)，因此中藥在治療急癥或急重癥時(shí)采取“首劑大量”的策略，可能也與其主要有效成分能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度從而迅速發(fā)揮療效有關(guān)。值得提出的是，并非使用任何方劑或治療任何疾病都需要或者能夠使用“首劑大量”策略，由于對中藥復(fù)方在體內(nèi)吸收、代謝的過程尚不明確，臨床中還必須“隨證施量”，在安全的前提下決定用量。

3 小結(jié)

綜上，仝小林院士將“首劑大量”策略應(yīng)用于外感發(fā)熱的治療中，在辨證用藥準(zhǔn)確的前提下，時(shí)刻關(guān)注調(diào)量指征變化，嚴(yán)控煎服法，根據(jù)指征變化，調(diào)整服藥間隔和每次服用量，中病即減/止，則既可保證有效性，又可保證安全性。