孫新剛，馮守含，關(guān)新軍，柳冬兵，朱肖肖，唐月蓮，葉津津

1.湖州市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 湖州 313000；2.湖州市中醫(yī)院脾胃病科，浙江 湖州 313000

乳腺癌是發(fā)生于乳腺部位的惡性腫瘤，居女性惡性腫瘤第1 位[1]?；熓侨橄侔┲饕委煼绞街?，其可有效殺死腫瘤細(xì)胞，但化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞時(shí)可損害口腔黏膜組織，引發(fā)口腔炎的發(fā)生，在乳腺癌化療患者中發(fā)生率高達(dá)40%[2-3]?？谇火つぱ谆颊甙殡S口腔疼痛，影響進(jìn)食，進(jìn)而延緩治療時(shí)間，影響治療效果，需及時(shí)給予治療措施。化療相關(guān)口腔黏膜炎屬于中醫(yī)學(xué)口瘍、口瘡范疇，多由臟腑熱盛、熱乘心脾、上沖口舌所致[4]。加味甘草瀉心湯具有清熱燥濕、清心、健脾、斂瘡、消腫止痛的功效，本研究觀察加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎的效果。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合乳腺癌[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)：有乳房腫塊，表面不光滑，質(zhì)地硬，活動(dòng)度差，邊界不清，部分皮膚呈橘皮樣，皮膚破潰后伴隨“菜花樣”，晚期合并消瘦、全身乏力、食欲不振等癥狀，存在多臟器轉(zhuǎn)移。X 線檢查和B 超檢查、病理學(xué)診斷確診。

化療后口腔黏膜炎[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；熐盁o(wú)口腔黏膜炎，有化療史的乳腺癌患者；臨床表現(xiàn)可分為紅斑期、潰瘍期、愈合期。在紅斑期，口腔受累黏膜水腫、彌漫充血；隨病情發(fā)展病損部位迅速萎縮，產(chǎn)生不規(guī)則、糜爛的潰瘍，并可伴有假膜形成，潰瘍周圍可伴隨紅斑，到達(dá)潰瘍期；在放化療結(jié)束后受損黏膜逐漸愈合，稱愈合期。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)辨證為心脾積熱證[7]?？诳剩趦?nèi)疼痛，便秘，口臭，口瘡數(shù)量多，尿短黃，周圍充血明顯；舌紅、苔黃，脈數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；患者及家屬簽署知情同意書；年齡55～80 歲；近期未給予鎮(zhèn)痛藥、維生素制劑、抗生素治療；依從性良好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并免疫系統(tǒng)異常、先天骨畸形、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤患者；化療前存在復(fù)發(fā)性口腔黏膜炎、白塞氏病、皰疹性口腔炎患者；其他因素所致口腔黏膜炎患者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；精神障礙者；嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全者。

1.5 一般資料選擇2019 年1 月—2022 年12 月湖州市中醫(yī)院收治的101 例乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組50 例和觀察組51 例。對(duì)照組年齡21～60 歲，平均（47.57±3.16）歲；口腔黏膜炎病程1～9 d，平均口腔黏膜炎病程（6.42±1.64）d。觀察組年齡23～58 歲，平均（47.19±3.43）歲；口腔黏膜炎病程1～10 d，平均口腔黏膜炎病程（6.23±1.47）d。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)湖州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（2019 年054-A 號(hào)）。

2 治療方法

2 組患者同時(shí)給予紫杉類化療方案化療。

2.1 對(duì)照組給予康復(fù)新液（湖南科倫制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z43020995）10～15 mL 含漱，充分接觸口腔黏膜3～5 min，含漱之后保持30 min 內(nèi)不再喝水、漱口、進(jìn)食。晨起、午餐后、晚上睡前各含漱一次，忌食生冷、辛辣之物。連續(xù)治療7 d。

2.2 觀察組給予加味甘草瀉心湯含漱治療。處方：甘草20 g，大棗15 g，苦地丁、淡竹葉、百合各10 g，黃芩12 g，干姜、半夏、黃連各6 g，兒茶5 g。藥物由湖州市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制，每劑煎制100 mL，晨起、午餐后、晚上睡前各含漱1 次，每次約含漱10～15 mL，充分接觸口腔黏膜3～5 min，含漱之后保持30 min 內(nèi)不再喝水、漱口、進(jìn)食。忌食生冷、辛辣之物。連續(xù)治療7 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①患者口腔黏膜愈合時(shí)間。②疼痛評(píng)分。治療前后采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)價(jià)患者疼痛程度，在紙上面劃一條10 cm 的橫線，橫線的一端為0，表示無(wú)痛，另一端為10，表示劇痛。讓患者根據(jù)自我感覺(jué)在橫線上劃一記號(hào)，表示疼痛的程度。③口腔pH 值。治療前后采用pH 試紙測(cè)定口腔pH 值，患者舌下含pH 試紙，使唾液完全浸濕試紙，取出等待10 s，讀取pH 值。④中醫(yī)證候評(píng)分。治療前后觀察口瘡數(shù)量、口內(nèi)疼痛、周圍充血、口臭、口渴、尿短黃、便秘癥狀，按無(wú)癥狀（0 分）、輕度癥狀（2 分）、中度癥狀（4 分）、重度癥狀（6 分）進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)算總積分。⑤口腔微生物。治療前后，禁食2 小時(shí)后用純凈水漱口，采用EP 管收集唾液約1 mL，通過(guò)PCR 熒光術(shù)檢測(cè)患者口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量。⑥血液及血清學(xué)指標(biāo)。治療前后取患者空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者血清乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；采用血液分析儀檢測(cè)患者全血中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治愈：口腔潰瘍愈合，無(wú)不適感；好轉(zhuǎn)：口瘡數(shù)量減少，程度減輕；未愈：口瘡癥狀及潰瘍無(wú)明顯變化?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。觀察組總有效率為98.04%，高于對(duì)照組82.00%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后VAS 評(píng)分、口腔pH 值及口腔黏膜愈合時(shí)間比較見(jiàn)表2。治療前，2 組VAS 評(píng)分、口腔pH 值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組VAS 評(píng)分、口腔pH 值較治療前降低（P＜0.05），觀察組VAS 評(píng)分、口腔pH 值低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組口腔黏膜愈合時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后VAS 評(píng)分、口腔pH 值及口腔黏膜愈合時(shí)間比較（±s）

表2 2 組治療前后VAS 評(píng)分、口腔pH 值及口腔黏膜愈合時(shí)間比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組t 值P 值例數(shù)50 51 VAS（分）治療前5.66±1.24 5.50±1.06 0.698 0.487治療后1.52±0.53①0.75±0.21①9.633＜0.001口腔pH 值治療前7.21±0.94 7.25±0.90 0.218 0.828治療后6.57±0.85①5.42±0.78①7.087＜0.001口腔黏膜愈合時(shí)間（d）8.31±1.21 6.10±1.05 9.809＜0.001

4.4 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分較治療前降低（P＜0.05）；且觀察組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)50 50 51 51口瘡數(shù)量3.96±1.02 1.66±0.46①3.90±1.01 1.03±0.26①②口內(nèi)疼痛3.93±1.01 1.41±0.41①4.01±1.05 0.86±0.21①②周圍充血3.85±0.96 1.36±0.45①3.91±0.98 0.88±0.16①②口臭3.90±1.02 1.42±0.37①3.94±1.09 0.87±0.19①②口渴3.84±0.93 1.42±0.38①3.93±0.97 0.85±0.21①②尿短黃3.81±0.90 1.31±0.42①3.88±0.95 0.75±0.21①②便秘3.82±0.88 1.19±0.33①3.86±0.93 0.78±0.19①②

4.5 2 組治療前后口腔細(xì)菌數(shù)量比較見(jiàn)表4。治療前，2 組口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量較治療前增加（P＜0.05）；且觀察組口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量多于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后口腔細(xì)菌數(shù)量比較（±s）copies/mL

表4 2 組治療前后口腔細(xì)菌數(shù)量比較（±s）copies/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組t 值P 值例數(shù)50 51鏈球菌治療前7.13±0.77 7.21±0.72 0.539 0.591治療后9.51±0.95①10.89±1.01①7.070＜0.001韋榮球菌治療前9.01±0.87 8.91±0.96 0.548 0.585治療后10.87±1.38①12.95±1.70①6.743＜0.001奈瑟菌治療前8.11±0.78 8.06±0.73 0.333 0.740治療后9.35±0.89①10.71±1.10①6.823＜0.001

4.6 2 組治療前后HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平比較見(jiàn)表5。治療前，2 組HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平較治療前降低（P＜0.05）；且觀察組HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平比較（±s）

表5 2 組治療前后HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組t 值P 值例數(shù)50 51 HIF-1α（ng/L）治療前8.19±1.39 8.05±1.45 0.495 0.622治療后6.26±1.13①4.76±0.92①7.322＜0.001 IL-6（ng/L）治療前14.35±2.25 14.07±2.16 0.638 0.525治療后12.02±1.49①10.15±1.31①6.702＜0.001 TGF-β1（pg/mL）治療前13.89±2.63 13.67±2.55 0.427 0.670治療后7.63±2.08①5.61±1.15①6.056＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前8.45±1.13 8.33±1.11 0.538 0.592治療后6.33±1.09①5.15±0.98①5.724＜0.001

4.7 2 組治療前后中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較見(jiàn)表6。治療前，2 組中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前增加（P＜0.05）；且觀察組中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（±s）×109/L

表6 2 組治療前后中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較（±s）×109/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組觀察組t 值P 值例數(shù)50 51中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)治療前1.27±0.28 1.24±0.25 0.568 0.571治療后1.53±0.37①1.85±0.46①3.848＜0.001白細(xì)胞計(jì)數(shù)治療前2.75±0.62 2.83±0.67 0.623 0.535治療后4.01±0.83①4.82±0.92①4.643＜0.001

5 討論

口腔黏膜炎是乳腺癌化療患者常見(jiàn)并發(fā)癥，口腔黏膜上皮細(xì)胞主要由增殖迅速的角化鱗狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，化療藥物在殺死腫瘤時(shí)易損傷正常細(xì)胞，可導(dǎo)致口腔上皮細(xì)胞凋亡，屏障作用減弱可增加感染機(jī)會(huì)[8]?；熀蠡颊叨喟殡S胃腸道反應(yīng)，飲水次數(shù)減少，因此口腔自潔能力降低，改變口腔微環(huán)境易致口腔菌群失衡，產(chǎn)生口腔感染；患乳腺癌后，患者多伴隨負(fù)性情緒，加上化療藥物的多種不良反應(yīng)增加身體不適、睡眠障礙等，嘔吐、腹瀉等產(chǎn)生大量體液流失，各因素引起內(nèi)分泌紊亂，抑制口腔黏膜組織細(xì)胞修復(fù)及再生，易產(chǎn)生口腔黏膜炎[9]。化療相關(guān)口腔黏膜炎還伴隨炎性細(xì)胞因子釋放，加速口腔黏膜上皮細(xì)胞死亡和組織損傷，出現(xiàn)紅斑，引起組織壞死；炎性因子也可刺激其他細(xì)胞因子，損傷口腔黏膜組織，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，增加血管通透性；口腔黏膜潰瘍面伴隨大量細(xì)菌入侵，細(xì)菌可刺激中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，產(chǎn)生大量促炎因子，加重炎癥反應(yīng)，加重患者病情[10]。

乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎屬于中醫(yī)學(xué)口瘍、口瘡范疇，化療藥物多屬熱毒之品，可耗氣傷陰、損傷臟腑功能；損及心脾，致使氣血生化乏源，口舌失榮；心火熱毒內(nèi)伏，循經(jīng)上擾，虛火上炎，灼傷口舌，血敗肉腐；脾虛則易產(chǎn)生水濕聚集，濕熱蘊(yùn)結(jié)口腔，經(jīng)絡(luò)瘀滯，氣血運(yùn)行不暢，加重病情[11]。甘草瀉心湯源自《傷寒論》，本研究根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)加味治療乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎，方中黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，大棗健脾補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神，為君藥；苦地丁消腫止痛、清熱解毒，淡竹葉清心除煩、散熱，為臣；干姜溫中回陽(yáng)、溫肺化飲、止痛，半夏燥濕化痰、和胃止嘔，黃連清熱瀉火解毒，兒茶活血止痛、收濕斂瘡，百合清心安神，為佐；甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥，為使。諸藥合用，共奏清熱燥濕、清心、健脾、斂瘡、消腫止痛之功。研究表示，黃芩中含有漢黃芩素、黃芩素、黃芩苷、漢黃芩苷等活性成分，可抗菌、抗病毒、抑制機(jī)體炎癥，還具有抗腫瘤作用[12]?？嗟囟≈泻猩飰A類、氨基酸類、黃酮類等活性成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抑菌等藥理作用[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組VAS 評(píng)分、口腔pH 值低于對(duì)照組，口腔黏膜愈合時(shí)間短于對(duì)照組，中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎，可改善口腔環(huán)境，促進(jìn)口腔黏膜愈合，緩解患者疼痛，提升臨床療效。

口腔微生物菌群比例失調(diào)可影響患者口腔健康，韋榮球菌、鏈球菌、奈瑟菌的數(shù)量減少與口腔潰瘍的發(fā)病有關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量多于對(duì)照組，說(shuō)明加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎，可改善口腔微生物數(shù)量。TNF-α 和IL-6 參與口腔黏膜炎形成，其中TNF-α 可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子釋放，破壞局部免疫，抑制TNF-α 分泌可控制口腔潰瘍的病情進(jìn)展；IL-6 主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，高表達(dá)于口腔潰瘍組織[15]。TGF-β1 是炎癥損傷的修復(fù)因子，高表達(dá)于化療相關(guān)口腔黏膜炎患者[16]。HIF-1α 是一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠反映細(xì)胞缺氧狀態(tài)及組織細(xì)胞內(nèi)的氧合水平，加速組織的損傷；化學(xué)藥物可損傷口腔黏膜，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，提升HIF-1α 水平，加重黏膜炎癥[17]。治療后，觀察組HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平低于對(duì)照組，說(shuō)明加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎，可抑制機(jī)體炎癥?；熯€易產(chǎn)生骨髓抑制，減少白細(xì)胞與中性粒細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而降低其抵抗力，增加口腔感染風(fēng)險(xiǎn)[18]。治療后，觀察組中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，說(shuō)明加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎，可改善骨髓抑制情況。

綜上所述，加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關(guān)口腔黏膜炎，可改善口腔微生物數(shù)量，抑制機(jī)體炎癥，提升中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，促進(jìn)口腔黏膜愈合，緩解患者疼痛，提升臨床療效。