覃小玲,龐惠媚

作者單位： 530201 南寧市,廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院藥學部

萬古霉素是臨床上治療耐藥性金黃色葡萄球菌的一線藥物,腎毒性仍是其最嚴重的不良反應,其發(fā)生率為4%～43%[1]。目前。臨床上主要通過檢測血肌酐(SCr)來評估腎功能變化。因SCr會受到腎小球濾過率、年齡、性別及肌肉質量等多種因素的影響,臨床上需要較為理想的腎功能標志物來早期診斷急性腎損傷[2]。視黃醇結合蛋白(RBP)是21 KDa的低分子蛋白,約10%可通過腎小球濾過并在近端小管重吸收[3]。研究發(fā)現(xiàn),血清RBP是早期檢測腎功能損傷的敏感性生物標志物[4-5]。但臨床上尚缺乏應用血清RBP評估萬古霉素相關腎毒性的相關研究。本研究分析血清RBP評估萬古霉素相關腎毒性的臨床應用價值,報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2019年8月—2021年12月廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院收治的接受靜脈滴注萬古霉素治療的成人住院患者111例病歷資料。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會核準。

1.2 納入及排除標準 納入標準:年齡>18歲,萬古霉素靜脈滴注>48 h,中性粒細胞計數(shù)≥1 000×109/L。排除標準:合并慢性腎病或肝功能異常者;甲狀腺功能異?；颊?本研究前7 d內使用造影劑的患者;缺乏SCr、RBP實驗室檢查的患者。

1.3 藥品、試劑與儀器

1.3.1 藥品:注射用萬古霉素,規(guī)格:0.5 g/支,批號:207294A,216061A等,由VIANEX S.A.(PLANT C)生產(chǎn)(LILLY S.A.分裝)。

1.3.2 試劑:(1)SCr,規(guī)格:R1 4×59 ml+R2 2×42 ml,批號:10500140400;(2)血清RBP,規(guī)格:R1 1×45 ml+R2 1×16 ml,批號:10500287600。試劑廠家均為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。

1.3.3 儀器:邁瑞全自動生化儀BS800,深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司產(chǎn)品。

1.4 研究方法 所有患者在使用萬古霉素期間同時檢測SCr、RBP水平,分別采用肌氨酸氧化酶法和膠乳增強免疫透射比濁法進行測定。腎毒性定義[6]:萬古霉素治療期間,SCr水平較正常值上限升高≥26 μmol/L?；颊吒鶕?jù)腎功能損傷與否分為腎毒性組和非腎毒性組。分別記錄腎毒性組發(fā)生腎損傷時SCr、RBP水平;非腎毒性組萬古霉素治療結束后SCr、RBP水平。采用單因素分析來比較2組患者間生理因素、聯(lián)用腎毒性藥物、合并癥,以及SCr、RBP水平的差異性。在單因素分析中,對于P<0.100的因素,則納入多因素Logistic回歸分析,以檢測腎毒性相關的危險因素。

1.5 統(tǒng)計學方法 用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。定性資料采用χ2檢驗或Fisher精確性檢驗進行分析,用百分率表示。定量資料采用非參數(shù)檢驗法進行分析,用中位數(shù)+四分位數(shù)間距(IQR)表示。定量資料的相關性應用Spearman秩相關進行分析;多元Logistic回歸分析用于腎毒性危險因素的評估;受試者工作特征(ROC)曲線用于診斷效能的判斷。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料、聯(lián)合用藥、合并癥及SCr、RBP水平比較 111例患者中,男78例(70.27%),女33例(29.73%);總體年齡中位數(shù)(四分位間距)為52.00(41.00～66.00)歲?；颊咧邪l(fā)生腎毒性19例(17.12%)。2組性別、年齡、身高及體質量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);納入統(tǒng)計分析的腎毒性藥物中,均未發(fā)現(xiàn)存在聯(lián)合使用兩性霉素B靜脈滴注的病例;腎毒性組的呋塞米使用率高于非腎毒性組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);而2組氨基糖苷類的使用率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);腎毒性組SCr水平高于非腎毒性組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);2組血清RBP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 腎毒性組與非腎毒性組一般資料比較

2.2 SCr與RBP診斷腎毒性效能比較 經(jīng)ROC曲線分析得出,SCr的曲線下面積為0.885(95%CI0.793～0.977,P<0.05),而RBP的曲線下面積為0.489(95%CI0.335～0.643,P>0.05),則SCr的診斷效能明顯強于RBP,見圖1。

圖1 SCr與RBP的ROC曲線分析

2.3 SCr與RBP陽性檢出率比較 SCr的陽性檢出率高于血清RBP的陽性檢出率,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);SCr+RBP陽性檢出率與單項SCr陽性檢出率相同,提示單項RBP檢測的陽性病例已包含于單項SCr檢測陽性病例中,見表2。

表2 19例腎毒性患者SCr、RBP及聯(lián)合檢測陽性檢出率比較

2.4 血清RBP與SCr的相關性 根據(jù)Spearman秩相關分析結果,SCr與RBP的相關程度低(r=0.215),見圖2。

圖2 SCr與RBP的相關性分析(r=0.215)

2.5 腎毒性危險因素的評估 經(jīng)單因素分析后,年齡、聯(lián)用呋塞米及氨基糖苷類、合并膿毒癥、SCr納入多因素分析,經(jīng)過Logistic回歸模型分析,SCr是萬古霉素相關腎毒性的危險因素(P<0.05),其優(yōu)勢比為1.068,見表3。

表3 萬古霉素相關腎毒性危險因素的評估

3 討 論

由于SCr對急性腎功能損傷的診斷存在滯后性,其檢測值可維持在參考范圍內,直至50%的腎功能喪失時,SCr水平會顯著升高[2]。故尋求新型腎功能標志物成為臨床迫切的需求。

RBP是脂質運載蛋白超家族的成員,其分子量為21 KDa[7]。在循環(huán)系統(tǒng)中,RBP與甲狀腺素轉運蛋白相結合,生成80 KDa復合物,該復合物將維生素A(視黃醇)運輸?shù)侥繕私M織中,并釋放出視黃醇,游離的視黃醇結合蛋白可被腎小球自由濾過,隨后可被近端小管重吸收并分解代謝排入尿液,腎臟是消除RBP的臟器[8-9]。研究發(fā)現(xiàn),在體外循環(huán)術后引起腎功能損傷的患兒中,其尿液RBP水平在術后2～12 h顯著高于術前,對早期診斷腎損傷具有應用價值[10]。而血清RBP大多是在慢性腎損傷群體中進行研究,如李光榮等[5]研究發(fā)現(xiàn),血清RBP對診斷2型糖尿病早期腎功能損傷具有臨床應用價值;江瑋[11]與蔡德佩等[12]研究發(fā)現(xiàn),血清RBP對于慢性腎病早期腎功能損傷具有診斷價值。但目前尚缺乏應用血清RBP評估萬古霉素相關腎毒性的臨床研究。

萬古霉素的腎毒性與萬古霉素引起氧化應激反應相關:萬古霉素重吸收到腎小管細胞后,可間接產(chǎn)生活性氧并在近端腎小管中誘發(fā)炎性反應,這是萬古霉素引起腎損傷的主要機制[13]。本研究結果顯示,2組血清RBP水平比較差異無統(tǒng)計學意義;與SCr相比,血清RBP的陽性檢出率低于SCr,且血清RBP與SCr的關聯(lián)程度低,究其原因可能為以下幾點:(1)RBP是由肝細胞內質網(wǎng)合成的一種小分子蛋白質,可自由通過腎小球,當腎臟濾過功能顯著降低和(或)腎血流量明顯減少時,才會導致RBP濾過減少,從而引起血液中RBP蓄積增加,提示其在腎小球濾過功能減退的早期是不受影響的;(2)SCr水平受到感染因素的影響,重癥感染(尤其是膿毒癥時)可激發(fā)系列連鎖反應,即免疫機制應答、炎癥級聯(lián)反應激活和凝血途徑紊亂之間復雜的相互作用導致微血管功能障礙、內皮損傷、微血栓形成、腎小管上皮細胞損傷等病理生理變化,最終表現(xiàn)為急性腎功能損傷[14];(3)萬古霉素是應用于重癥感染的強效抗生素,其主要(>90%)經(jīng)腎臟消除,可在近端小管蓄積并引起氧化應激反應,引起腎小管壞死,降低腎小球濾過率,進而表現(xiàn)為SCr水平升高[13]。當然,確切的機制尚有待進一步研究以闡明血清RBP水平在萬古霉素相關腎毒性人群中無明顯異常的原因。

本研究結果顯示,聯(lián)合使用腎毒性藥物、利尿劑及合并膿毒癥并不是萬古霉素相關腎毒性的危險因素。Sales等[15]研究報道,萬古霉素相關腎毒性的危險因素包括,日劑量>4 g,療程>14 d和持續(xù)高谷濃度水平(>20 mg/L),并未將聯(lián)合腎毒性藥物、利尿劑或合并膿毒癥納入危險因素的范疇。隨著醫(yī)療質量的發(fā)展,合理用藥理念的滲透,聯(lián)合使用多種腎毒性藥物可能引起腎功能損傷的問題普遍受到關注,即便存在聯(lián)合用藥,亦加大了對24 h出入量及腎功能的監(jiān)測,并增加尿液的排泄量,以免藥物在腎小管蓄積。

理想的生物標志物應是無創(chuàng)、快速和經(jīng)濟的,并具有高靈敏度和特異度,對腎臟具有特異性,在腎損傷的早期即可檢測陽性,并與腎損傷的預后相關[2,16]。

綜上所述,在出現(xiàn)腎毒性的患者中,血清RBP水平并未顯著升高,其對萬古霉素相關腎毒性的早期診斷效能低于SCr,并與SCr之間的相關程度低,對萬古霉素相關腎毒性的早期診斷缺乏特異度、敏感度和準確度。

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