王麗梅,麻新靈,林小珍,黎依技,付龍龍,李秀秀

慢性牙周炎是牙周支持組織的慢性炎癥,一般由牙菌斑引起,在炎癥的長時間、反復作用下,牙齦紅腫、退縮,隨著病情的發(fā)展,嚴重者會導致牙齒松動、脫落[1]。慢性牙周炎的治療主要是通過刮除牙根表面細菌沉積物,減輕牙周組織炎性反應,達到延緩疾病發(fā)展的目的。但研究表明,單一使用機械清除菌斑和牙結石的效果并不理想[2]。鹽酸米諾環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素,局部治療時使用能取得較好療效[3]。而康復新液為中成藥制劑,對慢性牙周炎也具有消炎、消腫的功效[4]。研究認為,相比與單用鹽酸米諾環(huán)素或者單用康復新液,兩者聯(lián)合使用的效果更佳[5]。由于目前研究的文獻質(zhì)量較低,樣本量小,為增加檢驗效能,故將相關研究文獻進行Meta分析,報道如下。

1 資料與方法

1.1 納排標準 納入標準:(1)研究類型:選擇已發(fā)表的局部應用鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液治療慢性牙周炎的隨機臨床對照試驗(RCT),無論是否采用盲法和分配隱藏;(2)研究對象:臨床診斷為慢性牙周炎的患者,且年齡>18歲;(3)干預措施:米諾環(huán)素組單用鹽酸米諾環(huán)素,米諾環(huán)素+康復新液組在米諾環(huán)素組的基礎上加用康復新液。(4)觀察指標:①臨床療效;②超敏C反應蛋白(hs-CRP);③腫瘤壞死因子-α(TNF-α);④牙周探診深度(PD);⑤菌斑指數(shù)(PLI)。排除標準:無法獲取全文或數(shù)據(jù)不全;非中英文文獻;重復發(fā)表的文獻;會議文獻。

1.2 文獻檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫:中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺。中文檢索詞:米諾環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素、派麗奧、米諾環(huán)素軟膏;慢性牙周炎、牙周炎;康復新液。英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science。英文檢索詞:minocycline hydrochloride ointment、minocycline、periocline、minocycline hydrochloride;chronic periodontitis、periodontitis;Kangfuxin-Liquid、KangFuXinYe、kangfuxin solution。通過計算機檢索建庫至2023年1月以來公開發(fā)表的有關文獻,檢索策略采取主題詞和自由詞結合的方法。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究人員獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和交叉檢查。如果出現(xiàn)分歧,將進行討論和解決,如有必要,第三方將作出裁決。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括文獻的基本信息(第一作者姓名、發(fā)表年份)、干預方法(干預措施、常規(guī)藥物、療程)、偏倚風險評估(隨機方法、分配隱藏、研究設計類型、盲法、數(shù)據(jù)完整性、結果報告)、相關結果指標。如提取數(shù)據(jù)不清,盡量與作者聯(lián)系予以補充,再決定是否納入。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價和偏倚風險評價 根據(jù)Cochrane手冊中的RCT偏倚風險評估工具對納入的文獻進行評估。評估內(nèi)容包括研究人員和受試者的盲法實施、隨機化、分配隱藏、結果評估的盲法設計,結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚來源。上述項目應根據(jù)“低風險”、“高風險”和“不清楚”來確定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進行Meta分析。危險差(RD)、均數(shù)差(MD)分別用作計數(shù)、計量數(shù)據(jù)Meta分析的統(tǒng)計量。如果使用不同的測量方法或單位,則使用標準化平均差(SMD)作為測量數(shù)據(jù)Meta分析的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗(將檢驗水平設置為α=0.1)分析每個實驗的異質(zhì)性,同時結合I2來定量確定異質(zhì)性的大小。當納入研究無異質(zhì)性或異質(zhì)性很小(P>0.10,I2<50%),使用固定效應模型;當研究結果存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤0.10,I2≥50%)時,根據(jù)患者病程、干預措施、年齡、性別等進行亞組分析,以確定異質(zhì)性的來源,并選擇隨機效應模型。通過使用RevMan 5.4繪制漏斗圖直觀判斷發(fā)表偏倚。本研究采用逐篇排除法排除文獻進行敏感性分析,比較排除文獻后綜合效應量是否有統(tǒng)計學意義的變化。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及文獻研究的基本特征 通過數(shù)據(jù)庫檢索,獲得文獻118篇,其中,Web of Science 1篇,CNKI 22篇,VIP 23篇,萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺47篇,CBM 25篇。將從各數(shù)據(jù)庫搜索到的論文題目導入NoteExpress 3.2.0軟件,通過軟件查重和篩選,最終納入文獻14篇[5-18],納入患者1 384例,其中米諾環(huán)素+康復新液組692例,米諾環(huán)素組692例。結局指標中12篇文獻[5,7-11,13-18]觀察了臨床療效,5篇文獻[7,14-15,17-18]觀察了hs-CRP的改善情況,6篇文獻[5,7,14-15,17-18]觀察了TNF-α的改善情況,7篇文獻[6-8,12,14,16-17]觀察了PD的改善情況,8篇文獻[5-8,12,14,16-17]觀察了PLI的改善情況,見表1。

表1 納入文獻一般特征

2.2 納入文獻質(zhì)量評價 收錄的文獻采用Cochrane手冊進行文獻質(zhì)量評估。共收錄14篇文獻[5-18],均為中文。6篇文獻[5,7-8,11,13,17]采用隨機數(shù)表法分組,其余研究提到了隨機,但未具體描述,收錄的文獻均未提到分配隱藏和盲法。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效:12篇文獻[5,7-11,13-18]觀察了臨床療效,共納入患者1 172例,其中米諾環(huán)素組586例,米諾環(huán)素+康復新液組586例。各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P>0.10,I2<50%),合并分析時采用固定效應模型,結果顯示,米諾環(huán)素+康復新液組的臨床療效高于米諾環(huán)素組[RD=0.17,95%CI(0.14,0.21),P<0.000 01],見圖1。

圖1 鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液改善臨床療效的Meta分析森林圖

2.3.2 hs-CRP水平:5篇文獻[7,14-15,17-18]觀察了hs-CRP的改善情況,共納入患者522例,其中米諾環(huán)素組261例,米諾環(huán)素+康復新液組261例。各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P>0.10,I2<50%),合并分析時采用固定效應模型,結果顯示,米諾環(huán)素+康復新液組hs-CRP水平低于米諾環(huán)素組[MD=-2.95,95%CI(-3.22,-2.67),P<0.000 01],見圖2。

圖2 鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液改善hs-CRP的Meta分析森林圖

2.3.3 TNF-α:6篇文獻[5,7,14-15,17-18]觀察了TNF-α的改善情況,共納入患者614例,其中米諾環(huán)素組307例,米諾環(huán)素+康復新液組307例。各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P>0.10,I2<50%),合并分析時采用固定效應模型,結果顯示,米諾環(huán)素+康復新液組TNF-α水平低于米諾環(huán)素組[MD=-1.32,95%CI(-1.49,-1.15),P<0.000 01],見圖3。

圖3 鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液改善TNF-α的Meta分析森林圖

2.3.4 PD:7篇文獻[6-8,12,14,16-17]觀察了PD的改善情況,共納入患者710例,其中米諾環(huán)素組355例,米諾環(huán)素+康復新液組355例。各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤0.10,I2≥50%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,米諾環(huán)素+康復新液組PD低于米諾環(huán)素組[MD=-1.03,95%CI(-1.24,-0.82),P<0.000 01],見圖4。由于I2=91%,P<0.000 01,說明有統(tǒng)計學異質(zhì)性,通過亞組分析后,I2=0,P>0.1,提示干預天數(shù)的不同是導致異質(zhì)性的主要來源。從亞組分析結果顯示,干預30 d的PD低于干預28 d[MD=-1.03,95%CI(-1.24,-0.82),P<0.000 01],見圖5。

圖4 鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液改善PD的Meta分析森林圖

圖5 鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液不同干預時間改善PD的Meta分析森林圖

2.3.5 PLI:因1篇文獻[7]無法獲得原始數(shù)據(jù),故納入7篇文獻[5-6,8,12,14,16-17]的PLI數(shù)據(jù)進行分析,共納入患者750例,其中米諾環(huán)素組375例,米諾環(huán)素+康復新液組375例。各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2≥50%,P≤0.1),采用隨機效應模型,結果顯示,米諾環(huán)素+康復新液組PLI低于米諾環(huán)素組[MD=-0.60,95%CI(-0.85,-0.35),<0.000 01],見圖6。因I2≥50%,P≤0.1,說明有統(tǒng)計學異質(zhì)性,根據(jù)患者病程、干預措施、年齡、性別等進行亞組分析查找異質(zhì)性來源,均未能找到異質(zhì)性來源,應用RevMan 5.4軟件采用逐一文獻排除法對結局指標進行敏感性分析,結果顯示無顯著變化,表明結果是穩(wěn)健的。

圖6 鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液改善PLI的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析 應用RevMan 5.4軟件采用逐一文獻排除法對結局指標進行敏感性分析,結果顯示無顯著變化,表明結果是穩(wěn)健的。

2.5 發(fā)表偏倚 以臨床療效進行漏斗圖分析,發(fā)現(xiàn)各個研究左右分配不對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚,見圖7。

圖7 鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液改善臨床療效的文獻發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

3.1 研究結果 慢性牙周炎由牙菌斑引起,病原微生物附著在牙體及牙周組織,隨著細菌的增殖,不斷釋放炎性物質(zhì),引起牙周組織的破壞,最終導致牙齒脫落[19]。迄今為止,慢性牙周炎治療的主要方法為機械清除牙菌斑和牙結石,包括齦上潔治、齦下刮治、根面平整[20]。鹽酸米諾環(huán)素是四環(huán)素類抗生素,與其他四環(huán)素類藥物相比,抗菌譜更廣[21]。除此之外,鹽酸米諾環(huán)素可去除玷污層,抑制膠原酶和骨質(zhì)吸收、并促進成纖維細胞遷移、黏附、增殖等[22]。中醫(yī)認為,慢性牙周炎屬于“牙宣”“齒衄”等范疇,主因胃腸積熱、胃火上蒸、氣血虧虛引起[23],因此,臨床治療既要注重養(yǎng)氣生津,又要降火活血?？祻托乱河擅乐薮篌固崛≈谱鞫?《四川省中藥材標準》記載[24],“康復新”有活血化瘀、清熱解毒、消積、生肌的功效。

本研究通過納入14篇關于鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液治療慢性牙周炎的臨床RCTs的5個臨床指標進行了Meta分析,結果顯示,兩者聯(lián)合用藥能有效提高臨床療效,這可能與康復新液中含有特殊多元醇及肽類活性物質(zhì),提高了機體的免疫功能有關[25]。慢性牙周炎屬于慢性感染性疾病,能促使免疫細胞分泌一系列的炎性因子,包括CRP、TNF-α等。由于康復新液有促進炎性反應的消退、改善微環(huán)境、修復受損組織等作用,兩者聯(lián)合用藥對降低炎性因子hs-CRP、TNF-α水平及改善PD和PLI效果更佳。本研究的亞組分析發(fā)現(xiàn),在改善PD方面,干預30 d比干預28 d改善效果更好,這可能與某些深牙周袋、藥物不易到達患處、藥效減弱有關,提示慢性牙周炎需系統(tǒng)、長期、規(guī)律治療,以確保治療效果,與項釗等[26]研究結果一致。

3.2 局限性 本研究納入的14篇RCTs中,6篇提到了隨機分組方法,8篇只提到了隨機,但無詳細描述生成隨機分配序列的方法。14篇研究均未提到分配隱藏和盲法,這可能會導致偏倚,影響結局指標的真實性。納入的文獻均未提到樣本量的估計,且RCTs設計缺乏嚴謹性和科學性。本研究只檢索了中、英文文獻,可能存在以其他語種發(fā)表的文獻未被納入。因此為進一步證實本研究結論的正確性,應進一步開展多中心、大樣本、低偏倚的臨床研究,尋找更可靠的相關循證依據(jù)。

綜上所述,鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合康復新液治療慢性牙周炎在臨床療效、改善hs-CRP、TNF-α、PD、PLI方面的效果均優(yōu)于單用鹽酸米諾環(huán)素。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制,上述結論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗證。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突