徐海燕,張秀麗

作者單位： 438000 湖北省黃岡市婦幼保健院產科(徐海燕),產科門診(張秀麗)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是一種妊娠期并發(fā)癥,此病以妊娠中期、妊娠晚期孕婦較為常見,發(fā)病后臨床主要表現為黃疸、皮膚瘙癢(全身性)等癥狀,實驗室檢查可見機體血膽汁酸水平異常上升[1]。ICP發(fā)病后對母嬰安全存在較大威脅,胎兒窘迫、新生兒顱內出血等情況發(fā)生風險較高,部分患者妊娠晚期還可能出現不可預測的胎兒突然死亡,應引起患者本人、家屬及相關臨床醫(yī)務人員注意[2]。目前臨床針對ICP尚無特效治療藥物,熊去氧膽酸(UDCA)、丁二磺酸腺苷蛋氨酸(SAAM)的聯(lián)合應用在此病治療工作中發(fā)揮舉足輕重的作用,但現階段有研究認為若加用低分子肝素鈣或可進一步提高ICP的療效及預后[3]。本研究觀察低分子肝素鈣聯(lián)合UDCA及SAAM治療ICP的效果,為今后臨床醫(yī)師合理取舍針對ICP患者的用藥方案提供有力依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年11月—2022年5月黃岡市婦幼保健院收治的ICP患者76例,采用隨機數字表法分為研究組和對照組,每組38例。研究組年齡22～39(29.03±0.42)歲,發(fā)病時孕周30～37(33.21±0.18)周,孕次1～6(2.41±0.19)次,產次0～3(1.64±0.20)次,ICP程度:輕度14例,中度21例,重度3例。對照組年齡20～38(29.07±0.37)歲,發(fā)病時孕周30～37(33.17±0.19)周,孕次1～5(2.38±0.21)次,產次0～4(1.60±0.22)次,ICP程度:輕度12例,中度22例,重度4例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準,所有患者或家屬均對研究內容知情且簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 納入標準:(1)患者確診為ICP,符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)》[4]中關于ICP診斷標準;(2)超聲檢查明確本次妊娠屬于宮內單活胎;(3)意識清醒,能夠遵醫(yī)囑配合本次研究;(4)對本次研究中涉及的UDCA、SAAM、低分子肝素鈣等藥物具有良好耐受性。排除標準:(1)其他因素(藥物、疾病等)所致肝功能異常者;(2)存在其他妊娠期并發(fā)癥者;(3)合并內分泌、免疫系統(tǒng)疾病者;(4)合并精神系統(tǒng)疾病者;(5)合并惡性腫瘤者;(6)合并高血壓者;(7)機體重要器官(如心臟、腎臟等)存在器質性病變(即功能不全)者。

1.3 治療方法 2組均采用常規(guī)治療:指導患者充分臥床休息;醋酸地塞米松片促胎肺成熟;根據患者實際情況給予維生素C注射液、高滲葡萄糖、能量合劑等其他對癥藥物;治療過程中,一旦患者存在羊水過少、胎盤功能大幅下降、胎兒宮內窘迫等情況應適時終止妊娠。對照組在常規(guī)治療基礎上給予UDCA聯(lián)合SAAM治療:熊去氧膽酸膠囊(成都奧邦藥業(yè)有限公司生產)0.25 g口服,每天2次,連用1周;注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(Hospira S.P.A.生產)1 000 mg+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注,每天1次,連用1周。研究組在對照組基礎上給予低分子肝素鈣注射液(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司生產,規(guī)格:0.5 ml ∶5 000 AXa單位)0.01 ml/kg皮下注射,每天1次,連用1周。

1.4 觀察指標 比較2組治療前后總膽汁酸(TBA)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平,分娩方式(剖宮產、產鉗助產、經陰道分娩)、胎兒異常情況(胎兒宮內窘迫、早產、羊水糞染等)及新生兒Apgar評分。

2 結 果

2.1 TBA、ALT及AST比較 治療前,2組TBA、ALT、AST水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療1周后,2組TBA、ALT、AST水平均較治療前下降,且研究組低于對照組(P<0.01),見表1。

表1 對照組與研究組治療前后TBA、ALT、AST水平比較

2.2 分娩方式比較 研究組剖宮產率為15.79%低于對照組的39.47%(χ2=5.330,P=0.021),陰道分娩率為81.58%高于對照組的55.26%(χ2=6.090,P=0.014),見表2。

表2 對照組與研究組分娩方式比較 [例(%)]

2.3 胎兒異常情況比較 研究組胎兒宮內窘迫、早產發(fā)生率均低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 對照組與研究組胎兒異常情況比較 [例(%)]

2.4 新生兒Apgar評分比較 研究組新生兒1、5、10 min Apgar評分均高于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與研究組新生兒1、5、10 min Apgar評分比較分)

3 討 論

ICP的可能發(fā)生機制主要為:(1)細胞膜流動性下降;(2)膽管通透性上升;(3)雌激素生理代謝過程異常。流行病學調查分析認為,ICP患者發(fā)病多數在妊娠晚期,少數于妊娠中期,此病具有復發(fā)性、區(qū)域性、家族聚集性等特點,以我國上海、西部等地區(qū)發(fā)病率較高[5]。應注意的是,ICP發(fā)病后對母體影響較小,但對腹中胎兒影響較大,有研究認為胎兒宮內窘迫、早產、死胎等均與此病的發(fā)生及發(fā)展密切相關[6]。因此,早發(fā)現、早診斷、早治療是現階段處理ICP病情及確保母嬰安全的主要原則。但由于目前臨床尚未明確針對ICP的特效治療藥物,臨床醫(yī)師在接診此類患者后多采用保護肝臟生理功能、促進膽酸排出、抑制膽酸合成等對癥藥物。

UDCA屬于一種親水性膽汁酸,是現階段《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)》[4]推薦的針對ICP患者降低膽汁酸一線治療藥物。研究表明,UDCA進入機體后能夠使膽汁酸分泌量增加,膽汁中膽汁酸占比隨之升高,膽汁酸成分改變,此外其還具有促進液態(tài)膽固醇晶體復合物形成、膽固醇排泄清除(腸道途徑)等效果[7]。SAAM是一種生理活性分子,普遍存在于機體組織、體液中,質膜磷脂產生甲基化從而對肝細胞膜流動情況進行有效調節(jié),巰基反應還可合成硫化產物并達到解毒作用,因此提示若機體SAAM水平下降,則肝細胞膜流動性隨之降低,Na+-K+-ATP+酶活性降低后將對膽汁分泌造成影響并使后者在肝細胞內淤積。現階段臨床應用以腺苷蛋氨酸為代表的參與甲基轉移輔助底物對治療ICP具有重要意義,目前已知SAAM給藥后能夠增強Na+-K+-ATP+酶活性,實現調節(jié)肝臟生理功能及加速膽汁酸代謝等目的,通過對肝細胞再生、增殖過程進行有效調控,從而達到促進修復受損肝功能的效果。此外由于SAAM還能夠通過抑制機體內雌激素實現影響膽汁、膽鹽等代謝的作用,因此其對機體膽汁淤積、肝酶等指標均具有重要的干預效果,能夠起到保護ICP患者肝功能的作用。但ICP患者經由SAAM、UDCA聯(lián)合治療后,其實驗室指標改善效果并不理想,且剖宮產率、胎兒異常情況發(fā)生率等均較高,分析ICP患者應用SAAM、UDCA聯(lián)合治療效果欠佳的主要原因可能與個體差異密切相關。由于個體差異,不同ICP患者使用SAAM、UDCA聯(lián)合治療方案時,部分患者無法達到理想療效,提示仍需加用其他輔助治療藥物。

有研究認為,ICP患者機體內胎兒臍血流將表現出一系列生理病理性變化,高膽酸血癥的發(fā)生及發(fā)展將顯著增加胎盤絨毛血管痙攣發(fā)生風險,胎盤血流灌注受到相應影響后將干擾胎兒血供及氧供情況,此外處于妊娠期的母體胎盤促凝物質上升,內源性肝素受到降解并對血管基底膜實施分解,血管內皮受損后將呈高凝血表現,肝臟及其他組織器官血供受到影響[8]。因此提示針對ICP患者在予以常規(guī)保肝、促進膽酸排出等對癥治療外,加用抗凝相關藥物十分必要。肝素屬于一種天然酸性黏多糖,給藥后能夠對機體凝血酶原形成、活性等造成相應影響。針對ICP患者實施低分子肝素鈣治療,藥物進入機體后能夠通過補充外源性肝素,從而改善因ICP病情導致的肝素酶釋放量上升、肝素降解等情況所致不良后果。低分子肝素輔助治療ICP的具體機理分析如下:(1)結合肝細胞表面受體吸附性從而對機體雌激素、細胞因子及相應受體結合過程實現有效抑制,對降低血管阻力、改善胎兒血供及氧供情況具有積極意義;(2)使機體內高凝狀態(tài)得以有效糾正,通過改善臟器微循環(huán)情況從而使胎盤功能隨之改善;(3)阻礙醛固酮產生、加速破壞醛固酮及TBA排泄;(4)促進排泄TBA內酸性成分(利用負電荷);(5)使誘發(fā)ICP的免疫因素(如抗心磷脂抗體)得以封閉;(6)對轉化生長因子活性途徑加以保護,從而達到間接對ICP發(fā)生、發(fā)展過程實現阻礙的效果。

本結果顯示,治療1周后,2組TBA、ALT、AST水平均較治療前下降,且研究組低于對照組;研究組剖宮產率低于對照組,陰道分娩率高于對照組;研究組胎兒宮內窘迫、早產發(fā)生率均低于對照組,新生兒出生1、5、10 min Apgar評分均高于對照組,此結論與樊陽陽等[9]研究結果相符。應注意有研究認為SAAM、UDCA、低分子肝素鈣聯(lián)合應用于ICP治療中對母嬰遠期療效及預后同樣具有積極影響[10]。此外有學者提出,加用低分子肝素鈣或可影響ICP患者治療安全性。但本文由于受到相關因素限制(如納入樣本研究區(qū)間、篇幅等),因此未對SAAM、UDCA、低分子肝素鈣聯(lián)合治療ICP的遠期療效及安全性等指標進行相應分析,提示還需今后實際工作中深入探討上述三聯(lián)用藥方案對ICP患者的臨床治療價值。

綜上所述,UDCA聯(lián)合SAAM及低分子肝素鈣治療ICP的效果顯著,可改善患者肝功能,減少不良妊娠結局,值得今后實際工作中參考使用。

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