吳穎虹,王仁杰

胃癌(GC)在我國發(fā)病率較高,其發(fā)病與飲食結構、遺傳因素等密切相關[1]。目前,根治性手術是唯一一種可能治愈GC的方法,但早期GC一般無明顯癥狀,大部分患者被確診時疾病已發(fā)展至晚期,因此尋找能夠預測預后和臨床療效的標志物具有重要意義[2]。曲妥珠單抗是一種人源化重組單克隆抗體,與人表皮生長因子受體2(HER2)胞外區(qū)具有高度親和力,該藥物可通過選擇性抑制HER2來治療GC,但不同的患者接受曲妥珠單抗治療會有不同的治愈反應[3-4]。因此,預測接受曲妥珠單抗的患者的治愈反應對于醫(yī)療措施的設計有重要意義。有研究表明,細胞角蛋白19(KRT19)在惡性腫瘤中的表達水平對于疾病的預后有預測價值[5]。本研究分析KRT19與接受曲妥珠單抗治療的GC患者的療效和預后的相關性,結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年12月景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院收治的晚期GC患者100例作為研究對象,男58例,女42例,年齡59～76(64.56±5.25)歲。檢測患者組織中KRT19的表達情況,并按KRT19的表達水平分為高表達組(n=50)和低表達組(n=50)。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

表1 高表達組與低表達組臨床資料比較 [例

1.2 病例選擇標準 納入標準:(1)經(jīng)超聲診斷、病理學檢查確診為GC;(2)年齡≥18歲,能夠正常溝通交流;(3)無輔助化療史;(4)資料完整;(5)行根治性腫瘤切除。排除標準:(1)復發(fā)性腫瘤患者或存在其他類型惡性腫瘤疾病者;(2)合并血液系統(tǒng)疾病,肝、腎等重要器官功能異?；颊?(3)合并精神異常、心理障礙或意識喪失患者;(4)存在研究藥物過敏史者;(5)存在聽力、語言障礙患者;(6)依從性差者。

1.3 方法

1.3.1 樣本預處理:于手術后收集GC患者組織樣本,將其剪碎并置于4%多聚甲醛中進行固定,并采用石蠟進行包埋,以制作病理切片。

1.3.2 免疫組化:將GC組織切片脫蠟至水,再使用3%過氧化氫進行4 ℃過夜孵育。次日經(jīng)37 ℃復溫,并采用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS,pH 7.2)沖洗3次。采用DBA試劑盒顯色,于顯色后用蘇木素復染,最后進行脫水、封片。結果由2名病理科醫(yī)師進行判定。判定標準:(1)染色強度標準:無色、弱染色、中等強度染色和強染色分別為0、1、2、3分。(2)陽性細胞占比評分標準:細胞染色陽性≤5%、>5%～25%、>25%～50%、>50%～75%和>75%分別為0、1、2、3、4分。綜合評分=染色強度×陽性細胞占比。綜合評分≤3分為低表達,>3分為高表達。

1.3.3 治療方法:所有患者均采用靜脈滴注曲妥珠單抗輔助治療,起始劑量為8 mg/kg,靜脈滴注90 min,此后每3周1次,劑量為6 mg/kg,靜脈滴注30～90 min,21 d為1個周期,共治療6個周期。

1.4 觀察指標與方法 (1)生活質(zhì)量:治療前及療程結束2周時采用KPS評分標準對患者進行生活質(zhì)量評估,日常生活正常,無異常癥狀為100分;活動正常,有輕微癥狀為90分;正?；顒用銖?有較少癥狀為80分;日常生活維持困難但能自理為70分;大部分生活能夠自理,少部分需要他人幫助為60分;日常生活總是需要他人照顧為50分;生活完全無法自理,特別需要幫助為40分。分值越低說明生活質(zhì)量越差。(2)不良反應:觀察患者用藥后血液系統(tǒng)毒性反應和消化道反應等發(fā)生情況。(3)生存情況:隨訪6個月,統(tǒng)計2組死亡病例與生存率。

1.5 近期療效評定標準 參照實體瘤療效評價標準進行評價,腫瘤消失時間≥1個月為完全緩解(CR);腫瘤縮小超過50%且持續(xù)時間≥1個月為部分緩解(PR);腫瘤在縮小50%與增大25%之間,且時間持續(xù)≥1個月為穩(wěn)定(SD);腫瘤增大超過25%或有新病灶出現(xiàn)為進展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 近期療效比較 低表達組近期DCR為98.00%,高于高表達組的84.00%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.396,P=0.036),見表2。

表2 高表達組與低表達組近期療效比較 [例(%)]

2.2 KPS評分比較 治療前,2組KPS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療6個周期后,2組KPS評分較治療前升高,且低表達組高于高表達組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 高表達組與低表達組治療前后KPS評分比較分)

2.3 不良反應比較 治療期間,2組白細胞降低、中性粒細胞減少、血小板下降和惡心嘔吐發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

表4 高表達組與低表達組不良反應比較 [例(%)]

2.4 生存情況比較 通過為期6個月的隨訪,高表達組出現(xiàn)死亡2例,生存率為96.00%(48/50);低表達組未出現(xiàn)死亡病例,生存率為100.00%。2組6個月內(nèi)生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.510,P=0.475)。

3 討 論

基因突變和幽門螺桿菌感染誘導的慢性胃炎是GC發(fā)展的主要危險因素,除此之外,吸煙、飲食結構、空氣質(zhì)量等也是影響GC發(fā)生的因素[6]。晚期患者的生存期較短,通常在1年左右[7]。此階段的GC治療一般采用姑息性化療,但該方案有效率較低,且許多患者無法從中獲益,使其總體療效不佳[8]。GC晚期治療失敗率較高與目前缺乏預測性生物標志物有相關性,由于無法預測療效與預后,使無法對患者進行有效分層,導致方案設計存在困難,無法個性化選擇治療策略[9]。靶向治療是近年來新興的惡性腫瘤治療方法,其與化療的結合,可提高患者總生存率,同時減輕耐藥性與非選擇性毒性,降低患者不良反應發(fā)生率[10-11]。曲妥珠單抗是被批準用于靶向治療GC患者的藥物之一,其主要通過選擇性抑制HER2來發(fā)揮作用,但是不同患者對于曲妥珠單抗的反應不同[12-13]。因此需要對患者進行分層,以制定科學合理的治療計劃。

部分GC患者會在治療后復發(fā),有研究證明外周血和淋巴結微轉移是引起GC復發(fā)的重要原因,因此通過標志物明確患者發(fā)生轉移對于術后輔助治療有重要價值[14]。角蛋白是一種主要表達于上皮細胞中的中間絲蛋白,其對于細胞骨架的形成、細胞信號傳導、應激反應等多種細胞活動具有重要作用[15]。多研究表明,許多角蛋白對于腫瘤的診斷有重要價值,其在腫瘤中的異常高表達與腫瘤的侵襲性有相關性[16]。KRT19主要表達于胃腸道上皮和導管上皮等上皮細胞,其在多種惡性腫瘤中的表達存在明顯差異[17]。有研究表明,肝細胞癌中的級聯(lián)反應對于疾病的進展有明顯調(diào)節(jié)作用,其對于腫瘤的早期復發(fā)和微轉移有促進作用[18]。KRT19能夠調(diào)節(jié)部分腫瘤標志物的表達來對癌癥干細胞重編程進行干預,對于癌癥的治療具有臨床意義[19-20]。截止目前,KRT19對于GC發(fā)生發(fā)展的影響及其對于疾病的預后作用報道較少,其在GC腫瘤組織中的表達水平也有待研究。

本研究將研究對象分為高表達和低表達2個組別。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義,提示KRT19表達水平對于疾病分期、浸潤性等均無影響。2組患者均接受術后曲妥珠單抗治療,治療后低表達組近期DCR高于高表達組,且治療后2組患者生活質(zhì)量均明顯提高,低表達組評分高于高表達組,提示KRT19表達水平越高,對曲妥珠單抗治療GC的效果相對越差,生活質(zhì)量的改善效果越不明顯。治療期間,2組白細胞降低、中性粒細胞減少、血小板下降和惡心嘔吐發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。通過隨訪了解到,高表達組在6個月內(nèi)出現(xiàn)死亡2例,低表達組未出現(xiàn)死亡病例,2組6個月內(nèi)生存率比較差異無統(tǒng)計學意義。提示KRT19表達情況對患者出現(xiàn)不良反應和死亡病例影響不大,但由于本研究樣本量較小,結果可能發(fā)生偏差。因此在未來的研究中,仍需擴大樣本量深入研究。

綜上所述,KRT19在GC患者組織中表達越高,患者接受曲妥珠單抗治療的療效越差,生活質(zhì)量改善程度越不理想,但其對于患者不良反應發(fā)生率和生存率無明顯影響。

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