王亮

（上海市匯倫醫(yī)藥股份有限公司，上海 201100）

法莫替?。‵amotidine），化學(xué)名：3-[[2-[（二氨基亞甲基）-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰丙脒，是繼西咪替丁和雷尼替丁之后推出的第三代胍基噻唑類的H2受體阻滯藥，其療效確切，不良反應(yīng)少，具有對(duì)H2受體親和力高的特點(diǎn)，其作用機(jī)制與西咪替丁相似。法莫替丁可有效地抑制基礎(chǔ)胃酸、夜間胃酸和食物刺激引起的胃酸分泌，亦可抑制組胺和五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，其抑制H2受體的強(qiáng)度比西咪替丁強(qiáng)20倍，比雷尼替丁強(qiáng)7.5倍[1]。此外，法莫替丁也可抑制胃蛋白酶的分泌，臨床用于胃及十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤以及反流性食道炎等。與質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑相比，法莫替丁擁有較為低廉的價(jià)格、穩(wěn)定的療效以及較為龐大的患者群體，預(yù)計(jì)我國(guó)法莫替丁市場(chǎng)銷(xiāo)售額今后會(huì)進(jìn)一步增長(zhǎng)。因此，研究法莫替丁的合成工藝優(yōu)化具有一定的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

1 合成路線

法莫替丁的合成路線和制備方法多有文獻(xiàn)報(bào)道，主要有以下三種方法：

1.1 合成方法一

以脒基硫脲為起始原料，在碘化鉀的催化下與1，3-二氯丙酮縮合環(huán)合反應(yīng)生成2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽，接著與氯丙腈縮合反應(yīng)生成2-（4-（（（2-氰乙基）硫基）甲基）噻唑-2-基）胍，水解反應(yīng)生成甲基3-（（（2-（（二氨基甲基）氨基）噻唑-4-基）甲基）硫基）丙亞胺甲酯，最后與硫酰胺親核取代反應(yīng)生成化合物法莫替?。▓D1）。

圖1 法莫替丁合成路線一

文獻(xiàn)[2]報(bào)道了該路線，1，3-二溴丙酮價(jià)格昂貴，且使用到鹽酸氣，對(duì)設(shè)備的腐蝕較大，對(duì)環(huán)境污染大，得到的法莫替丁原料藥成本高昂。

1.2 合成方法二

以3-（甲硫基）丙腈為起始原料，與甲醇、氯化氫反應(yīng)生成3-（甲硫基）-丙酰亞胺甲酯，接著與硫酰胺反應(yīng)生成（Z）-3-（甲硫基）-N′-氨磺酰丙脒，在氨氣存在下脫去甲硫基生成N-（硫酰胺基）-2-丙烯脒，再與2-（4-巰基甲基）噻唑-2-基）胍反應(yīng)得到法莫替丁（圖2）。

圖2 法莫替丁合成路線二

文獻(xiàn)[3]報(bào)道了該路線，其中（Z）-3-（甲硫基）-N′-氨磺酰丙脒的合成步驟繁瑣，后處理復(fù)雜，且該中間體不易保存，質(zhì)量不穩(wěn)定。該工藝使用到鹽酸氣，對(duì)設(shè)備和環(huán)境不友好，整體路線收率偏低。

1.3 方法三

文獻(xiàn)[4]和文獻(xiàn)[5]報(bào)道了該路線，此法反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，商品化生產(chǎn)的原料易得，生產(chǎn)周期短，總收率較高。

目前，國(guó)內(nèi)廠家采用的主要工藝路線是方法三，該路線的關(guān)鍵中間體法莫替丁單鹽（2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽）的合成工藝報(bào)道較少（圖3）。本文改進(jìn)了法莫替丁單鹽合成方法，大大提高了法莫替丁單鹽的收率和產(chǎn)品質(zhì)量，并對(duì)法莫替丁合成路線的后續(xù)其他反應(yīng)步驟進(jìn)行了工藝參數(shù)篩選，法莫替丁總收率提高至60%以上，合成路線如圖4。

圖3 法莫替丁合成路線三

圖4 法莫替丁合成路線四

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器和試劑

X-4型顯微數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker ARX-400NMR型核磁共振儀，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀，Agilent 1100；液相色譜儀，1260安捷倫；十八烷基硅烷鍵合硅膠柱，Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm。

1，3-二氯丙酮，企標(biāo)，福建仁宏醫(yī)藥化工有限公司；脒基硫脲，企標(biāo)，山西省芮城縣德欣福利香料化工有限公司；硫脲，企標(biāo)，青州市光大化工有限公司；N-硫酰胺基-3-氯丙脒鹽酸鹽，企標(biāo)，無(wú)棣融川醫(yī)藥化工科技有限公司；碘化鉀，化學(xué)純，山東網(wǎng)化科技有限公司。

2.2 2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽（1）[1]的合成

30 L 反應(yīng)釜中加入1，3-二氯丙酮（1 000 g，7.94 mol）和5 L丙酮，室溫溶解。溶清后，加入10 g碘化鉀，降溫至-10℃～10℃，分批加入脒基硫脲（936 g，7.94 mol），置于10℃～15℃水浴中攪拌反應(yīng)4～6 h，過(guò)濾，以丙酮（500 mL）洗滌，50℃干燥8 h 得白色固體1 800 g，收率：100%，純度96.0%。（HPLC 面積歸一化法：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-甲醇-緩沖鹽（1.882 g/L己烷磺酸鈉溶液，用乙酸調(diào)節(jié)pH值至3.5）（94∶6∶900），檢測(cè)波長(zhǎng)為270 nm，柱溫25℃，流速1.0 mL·min-1）。mp：163℃～165℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ:4.74（s，2H），δ:7.41（s，1H），δ:8.34（s，4H），δ:12.84（s，1H）。ESI-MS m/z：191[M+H]+。

2.3 2-二氨基亞甲氨基-4-脒基硫代甲基噻唑二鹽酸鹽（2）的合成

30 L 反應(yīng)釜中加入無(wú)水乙醇（12 L），氮?dú)獯祾?，開(kāi)啟攪拌，加入1（1 500 g，6.60 mol）和硫脲（600 g，7.89 mol）。開(kāi)啟冷凝器，釜內(nèi)升溫至回流，回流溫度75℃～80℃開(kāi)始計(jì)時(shí)，回流6 h后取樣檢測(cè)。HPLC檢驗(yàn)1反應(yīng)完全。降溫至室溫，從反應(yīng)釜中放料減壓抽濾，以無(wú)水乙醇（500 mL）洗滌濾餅，50℃真空干燥8 h 得白色固體（1 800 g，90%），純度99.10%。（HPLC 面積歸一化法：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-甲醇-緩沖鹽（1.882 g/L 己烷磺酸鈉溶液，用乙酸調(diào)節(jié)pH 值至3.5）（94∶6∶900），檢測(cè)波長(zhǎng)為270 nm，柱溫25℃，流速1.0 mL·min-1）。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ:4.57（s，2H），δ:7.26（s，1H），δ:8.27（s，4H），δ:9.42（s，3H）。ESIMS m/z：229[M-H]-。

2.4 法莫替丁粗品（3）[2]的合成

30 L 反應(yīng)釜中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%乙醇（3 000 mL）及水（3 000 mL），開(kāi)啟攪拌，室溫下加入2（1 500 g，5 mol），攪拌溶解后，降溫至0℃，加入N-硫酰胺基-3-氯丙脒鹽酸鹽（1 165 g，5.25 mol），于5℃下攪拌滴加30%氫氧化鈉溶液（3 000 mL），于20℃～25℃下攪拌反應(yīng)12 h，降溫至0℃～5℃，過(guò)濾，用1 L純凈水淋洗濾餅，干燥得粗品3（1 350 g，80%），純度99.50%。（HPLC 面積歸一化法：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-甲醇-緩沖鹽（1.882 g/L 己烷磺酸鈉溶液，用乙酸調(diào)節(jié)pH值至3.5）（94∶6∶900），檢測(cè)波長(zhǎng)為270 nm，柱溫25℃，流速1.0 mL·min-1）。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6，δH8.24（1H，s），δH7.34（1H，s），δH6.50（3H，s），δH3.62（2H，s），δH2.71-2.69（2H，t，J=15.2，7.2 Hz），δH2.49-2.46（2H，t，J=15.1，7.8 Hz）。ESI-MS m/z：336[M-H]-，m/z：338[M+H]+。

2.5 法莫替丁的提純

30 L 反應(yīng)釜中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%乙醇（3 000 mL）及水（3 000 mL），開(kāi)啟攪拌，室溫下加入法莫替丁粗品（1 200 g，3.56 mol）攪拌，升溫至回流，溶清后，加入12 g 活性炭，繼續(xù)攪拌20 min。過(guò)濾除去活性炭，濾液轉(zhuǎn)移至預(yù)熱的20 L 反應(yīng)釜中，緩慢降溫析晶。待溫度降至0℃～5℃時(shí)，過(guò)濾，濾餅用1 L純凈水和1 L乙醇淋洗，50℃真空干燥12 h 得白色固體法莫替丁精品1 040 g，收率95%，純度99.92%。（HPLC面積歸一化法：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（Symmetry C18 4.6 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-甲醇-緩沖鹽（1.882 g/L 己烷磺酸鈉溶液，用乙酸調(diào)節(jié)pH 值至3.5）（94∶6∶900），檢測(cè)波長(zhǎng)為270 nm，柱溫25℃，流速1.0 mL·min-1）。mp：163℃～165℃。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6，δH8.24（1H，s），δH7.34（1H，s），δH6.50（3H，s），δH3.62（2H，s），δH2.71-2.69（2H，t，J=15.2，7.2 Hz），δH2.49-2.46（2H，t，J=15.1，7.8 Hz）。ESI-MS m/z：336[M-H]-，m/z：338[M+H]+。

2.6 法莫替丁核磁檢測(cè)圖譜（圖5）

圖5 法莫替丁核磁檢測(cè)圖譜

2.7 法莫替丁質(zhì)譜圖譜（圖6）

圖6 法莫替丁質(zhì)譜圖譜

3 結(jié)果和討論

3.1 法莫替丁中間體1的合成

我們選擇非質(zhì)子溶劑丙酮為反應(yīng)溶劑，考查了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間以及反應(yīng)當(dāng)量對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)合成法莫替丁中間體1的影響

由表1 可知，環(huán)合反應(yīng)溫度為45℃～55℃時(shí)，產(chǎn)品顏色變深，發(fā)粘，無(wú)法后續(xù)過(guò)濾。10℃～15℃下，反應(yīng)收率高，因此將環(huán)合反應(yīng)溫度定為10℃～15℃。產(chǎn)生的副產(chǎn)物經(jīng)過(guò)分離鑒定，主要如圖7所示。

將平均粒徑18 μm重質(zhì)碳酸鈣分別在900、1 000、1 100、1 200 ℃下煅燒4 h，后采用冶金石灰物理檢驗(yàn)方法對(duì)石灰活性進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果如圖1所示。

圖7 法莫替丁中間體1合成產(chǎn)物及副產(chǎn)物

通過(guò)表2 可知，反應(yīng)6 h 有少量原料未反應(yīng)完全，產(chǎn)品純度低；反應(yīng)8 h 原料反應(yīng)基本完全，純度較高；繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至10 h 純度變低。延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間純度變低的原因，通過(guò)雜質(zhì)的分離和結(jié)構(gòu)確證，確定是由于部分法莫替丁中間體1 發(fā)生水解反應(yīng)，生成了2-（4-（羥甲基）噻唑-2-基）胍。生成途徑如圖8所示。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成法莫替丁中間體1的影響

圖8 中間體1水解副產(chǎn)物

通過(guò)表3工藝篩選數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)SM2與SM1的投料比為0.84∶1 時(shí)，132S-1 純度低，反應(yīng)收率低；當(dāng)SM2 與SM1的投料比為0.93∶1時(shí)，反應(yīng)收率較高，純度也較高；當(dāng)SM2 與SM1 的投料比為1.03∶1 時(shí)，雖然反應(yīng)收率較高，純度也較高，但是也增加了SM2的投料量，增加了生產(chǎn)成本。因此選擇了SM2與SM1的投料比為0.93∶1。

表3 反應(yīng)投料比對(duì)合成法莫替丁中間體1的影響

綜上，環(huán)合反應(yīng)較優(yōu)的反應(yīng)條件是將1，3-二氯丙酮和丙酮加入反應(yīng)釜中，降溫至0℃～5℃，分批加入0.93重量的SM1，環(huán)合反應(yīng)溫度10℃～15℃，反應(yīng)6 h，過(guò)濾得到法莫替丁中間體1。

3.2 法莫替丁中間體2的合成

該步反應(yīng)為縮合反應(yīng)，在合成法莫替丁中間體2的過(guò)程中，我們選擇無(wú)水乙醇為反應(yīng)溶劑，考查了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間以及反應(yīng)當(dāng)量對(duì)縮合反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4～表6。

表4 反應(yīng)投料比對(duì)合成法莫替丁中間體2的影響

通過(guò)表4工藝篩選數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)SM3與132-1的投料摩爾比為1.2∶1時(shí)，得到的產(chǎn)品收率和純度均較好，投料摩爾比1.2∶1為合成法莫替丁中間體2較優(yōu)的反應(yīng)投料比。

通過(guò)表5 工藝篩選數(shù)據(jù)顯示，反應(yīng)溫度為60℃，得到的產(chǎn)品純度較低，收率也比回流溫度得到的產(chǎn)品收率低，因而60℃為合成法莫替丁中間體2 較優(yōu)的反應(yīng)溫度。

表6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成法莫替丁中間體2的影響

綜上，縮合反應(yīng)較優(yōu)的反應(yīng)條件是將無(wú)水乙醇、硫脲和法莫替丁中間體1 加入反應(yīng)釜中，升溫至回流，反應(yīng)8 h，降溫至室溫，過(guò)濾得到法莫替丁中間體2。

3.3 法莫替丁中間體3的合成

在合成法莫替丁中間體3的過(guò)程中，我們選擇乙醇和水為反應(yīng)溶劑，考查了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間以及反應(yīng)當(dāng)量對(duì)縮合反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7～表9。

表7 反應(yīng)溫度對(duì)合成法莫替丁中間體3的影響

通過(guò)表7 工藝篩選數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)影響大，物質(zhì)含量差異明顯，35℃～45℃時(shí)，雜質(zhì)E 含量大，后續(xù)結(jié)晶難以去除；15℃～25℃時(shí)，放大生產(chǎn)，有原料反應(yīng)不完全的風(fēng)險(xiǎn)；綜合以上因素，縮合反應(yīng)溫度選擇為20℃～25℃。由于反應(yīng)溫度影響的雜質(zhì)E 在法莫替丁中的殘留，且該雜質(zhì)不易除去，因此該參數(shù)列為法莫替丁合成的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

表8 顯示，法莫替丁中間體3 純度與反應(yīng)時(shí)間差別不大，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至6 h后，繼續(xù)反應(yīng)，原料變化不明顯，因此反應(yīng)時(shí)間4～6 h 為合成法莫替丁中間體3 較優(yōu)的反應(yīng)時(shí)間。

表9顯示，綜合純度和原料中間體2剩余，選擇SM4與132S-2的投料比為1.05∶1。

表9 投料比對(duì)合成法莫替丁中間體3的合成影響

由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出，中間體3的合成最佳工藝參數(shù)：1.05當(dāng)量的SM4，反應(yīng)溫度為20℃～25℃。

4 結(jié)論

（1）法莫替丁中間體1反應(yīng)溫度過(guò)低，導(dǎo)致反應(yīng)周期較長(zhǎng)，且主要得到方法三的中間體過(guò)高，導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率變低，產(chǎn)品收率低且純度不高，對(duì)法莫替丁后續(xù)合成得到合格的原料藥增加了難度。本文采用一鍋法制備中間體1，不分離合成路線方法三的中間體2-（4-（氯甲基）-4-羥基-4，5-二氫噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽，直接合成2-（4-（氯甲基）噻唑-2-基）胍基鹽酸鹽，產(chǎn)品收率達(dá)到95%以上，且純度達(dá)到96%以上。

（2）法莫替丁中間體2合成采用質(zhì)子溶劑乙醇，經(jīng)檢測(cè)未檢出中間體1與乙醇取代的副產(chǎn)物，該步反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，副產(chǎn)物少，只要選擇合適的反應(yīng)溫度和投料比，即可得到收率和含量都較高的產(chǎn)物。

（3）法莫替丁中間體3 合成，由于N-硫酰胺基-3-氯丙脒鹽酸鹽在堿性反應(yīng)體系中極容易自身降解，合適的反應(yīng)溫度可以促進(jìn)縮合反應(yīng)的進(jìn)行和抑制副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

（4）法莫替丁中間體3 在乙醇和水的混合溶劑中重結(jié)晶，能有效去除雜質(zhì)，且價(jià)格低廉，對(duì)環(huán)境友好，因此未篩選其他精制溶劑。

綜上所述，以脒基硫脲為起始原料，經(jīng)環(huán)合、縮合、縮合精制等四步反應(yīng)制備法莫替丁，產(chǎn)品純度為99.92%，總收率為60%，經(jīng)1H-NMR 和ESI-MS 確證其中間體及目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。優(yōu)化后的合成工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，純度高，符合工業(yè)化需求。