周柳君,李曉玲,王育琴,張青霞

(1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部,國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心,北京 100053;2.首都醫(yī)科大學藥學院臨床藥學系,北京 100069)

心腦血管疾病高?；颊唛L期服用阿司匹林可顯著降低心腦血管疾病(如心肌梗死和腦卒中)死亡率、血管旁路移植術率和動脈血栓栓塞事件、肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率[1]。但阿司匹林用量過大會引起出血等不良事件,而用量過小則會引起血栓栓塞事件的發(fā)生。全國臨床安全用藥監(jiān)測網(簡稱監(jiān)測網)年度報告[2]提示,阿司匹林是2018年度用藥錯誤(medication errors,ME)涉及藥品頻次排名第十位的藥品;監(jiān)測網2016—2020年期間老年人(≥60歲)ME、嚴重ME及嚴重藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)三者綜合排名阿司匹林處于第4位。減少ME發(fā)生最好的方法就是找到錯誤原因,并進行針對性防范[3]。監(jiān)測網由合理用藥國際網絡中國中心組于2012年9月成立,同時確定了全國31家醫(yī)院(來自31個省級行政區(qū))為臨床安全用藥監(jiān)測一級網絡單位(即本地區(qū)牽頭單位),截至2021年12月已有963家一、二級網絡單位可以在線實時上報ME報告[4]。為了解我國老年人(≥60歲)阿司匹林ME發(fā)生情況及其影響因素,筆者在本研究收集監(jiān)測網老年人阿司匹林ME報告并進行回顧性分析,以期為臨床老年人安全使用阿司匹林提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源 本研究老年人阿司匹林ME報告來源于監(jiān)測網2012年9月22日—2022年9月22日數(shù)據(jù)。

1.2研究方法 納入標準:①藥品名稱“阿司匹林”;②患者年齡≥60歲。排除標準:①重復報告;②ADR報告。采用描述性統(tǒng)計分析方法,主要分析指標為ME分級、內容、引發(fā)人員、發(fā)生場所、發(fā)現(xiàn)人員和錯誤因素等。根據(jù)《中國用藥錯誤管理專家共識》[5]將ME分為9級(A-I級),并根據(jù)ME對患者傷害嚴重程度分為3型:A級(差錯隱患)、B-D級(輕型ME)、E-I級(嚴重ME)。

2 結果

2.1ME上報情況 共收到老年人阿司匹林ME報告391例。排除非ME的ADR報告2例、重復報告3例,最終納入符合要求的阿司匹林ME報告386例。386例報告來自18個省級行政區(qū)112家醫(yī)院,男性235例(60.88%)、女性151例(39.12%);中位年齡70(60～98)歲。

2.2ME分級 386例報告中,B級314例(81.35%),C級48例(12.44%),D級15例(3.89%),E級2例(0.52%),F級5例(1.30%),H級2例(0.52%),嚴重ME(E-I級)9例(2.33%)。

9例嚴重ME中,導致出血5例,導致心肌梗死2例,導致痛風發(fā)作與腹瀉各1例。其中8例為患者引發(fā),1例為醫(yī)務人員引發(fā)(漏給藥導致心肌梗死復發(fā))。嚴重ME錯誤內容及轉歸見表1。

表1 老年人嚴重ME內容及轉歸

2.3ME的錯誤內容 ME內容分為品種(適應證、品種、禁忌證、劑型),用法(給藥途徑、給藥順序、遺漏給藥、給藥技術、重復給藥),用量(數(shù)量、規(guī)格、用量、給藥頻次、給藥時間、療程),相互作用(溶媒、配伍、相互作用),患者身份和其他等錯誤6類。錯誤可重疊發(fā)生,按發(fā)生次數(shù)計,共423例次。

錯誤內容前5位為用量錯誤、品種錯誤、數(shù)量錯誤、給藥頻次錯誤及漏給藥。此外還需要特別關注的錯誤內容包括給藥時間錯誤、相互作用、禁忌證給藥、給藥技術錯誤,見表2。

表2 老年人阿司匹林ME的部分/主要錯誤內容

2.4ME引發(fā)人員、發(fā)生場所及發(fā)現(xiàn)人員 ME引發(fā)人員主要是醫(yī)師(224例,58.03%)和藥師(87例,22.54%);9例嚴重ME中,患者或家屬引發(fā)8例,護士引發(fā)1例(表3)。

表3 老年人阿司匹林ME重要/主要引發(fā)人員

ME主要發(fā)生于病房及門診,發(fā)現(xiàn)人員主要為藥師。見表4,表5。

表4 老年人阿司匹林ME的發(fā)生場所

表5 老年人阿司匹林ME的發(fā)現(xiàn)人員

2.5ME的引發(fā)因素 引發(fā)錯誤的因素可以同時選擇多個,386例ME報告中,單因素引發(fā)374例,雙因素引發(fā)8例,三因素引發(fā)4例,共402例次。ME引發(fā)因素最多為人員因素,主要是知識欠缺和培訓不足。見表6。

表6 老年人阿司匹林ME的引發(fā)因素

3 討論

本研究結果顯示,老年人阿司匹林ME主要集中在用法用量(給藥途徑和給藥頻次)、藥物相互作用、品種選擇(冠心病合并心房顫動或高尿酸血癥時藥品選擇),嚴重ME都發(fā)生在給藥環(huán)節(jié),詳細分析如下。

3.1用法用量 阿司匹林腸溶片不能掰開、不能鼻飼,以免增加胃腸道風險。阿司匹林所致胃腸道反應分為局部機制及全身機制:局部機制為阿司匹林在胃中分解為乙酰水楊酸,對患者胃腸道產生刺激;全身機制為阿司匹林抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)-1,減少胃部黏膜生成,降低血小板聚集,增加胃潰瘍及胃腸道出血的發(fā)生概率[6]。阿司匹林腸溶片通過改變劑型,使藥物在腸道中釋放,避免對胃部產生刺激,從而有效降低患者胃腸道的發(fā)生風險。醫(yī)生在開具醫(yī)囑時,應注意藥品規(guī)格,不應開具非整片劑量(如阿司匹林腸溶片規(guī)格為每片100 mg,處方劑量150 mg),或處方以鼻飼給藥,從而避免破壞腸溶劑型。此外,應加強對患者的用藥教育,告知患者腸溶劑型掰開使用非但不能快速起效,反而會增加胃腸道ADR發(fā)生風險。此外由于進食后胃部pH值升高至5～6且胃腸蠕動增加,腸溶膜提前被破壞失去保護作用,因此餐后服用阿司匹林也會增加胃腸道風險,理想的服用時間應該是進餐前約0.5 h[7]。

阿司匹林用于預防和治療血栓性疾病,通常為每日服用1次。主要原因為:阿司匹林在血漿中的半衰期是15～20 min,但由于不可逆阻斷血小板COX,因此,其抑制作用在血小板的整個生命周期均存在,而當人體內>80%血小板功能受到抑制時,就可以有效預防血栓事件的生。此后,每天循環(huán)中約10%血小板更新,每天服用1次以抑制新生成、有功能的血小板[8-9]。

3.2藥物相互作用及風險

3.2.1藥物相互作用可能導致出血事件增加 根據(jù)《2019阿司匹林在心血管疾病一級預防中的應用中國專家共識》,合并其他出血因素,如正在使用增加出血風險的其他藥物[包括抗血小板藥物、抗凝藥物、糖皮質激素、非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)]、胃腸道出血、消化道潰瘍或其他部位出血病史、年齡>70歲、血小板減少、凝血功能障礙、嚴重肝病、慢性腎病4-5期、未根除的幽門螺桿菌感染、未控制的高血壓等,不建議使用阿司匹林進行心血管疾病的一級預防;患者處于出血活動期、患有活動性消化性潰瘍、血小板減少患者以及嚴重肝、腎衰竭患者應避免使用阿司匹林;合并其他出血風險因素時,需要密切關注患者情況,一旦出現(xiàn)出血相關臨床表現(xiàn),應立即停藥并予以對癥治療[1,9-10]。

3.2.2藥物-藥物藥效學相互作用 ①阿司匹林與其他NSAIDs合用,會產生兩方面的影響:非選擇性NSAIDs競爭性結合COX-1受體,降低阿司匹林抗血小板療效,選擇性COX-2抑制PGI2卻不抑制TXA2的產生,可能導致血栓栓塞事件危險增加。選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs在導致消化道ADR方面有協(xié)同效應,但選擇性COX-2抑制劑對前列腺素無抑制作用,胃腸道反應明顯減輕[8,11-13]。②阿司匹林可抑制腎前列腺素合成,使血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)以及利尿藥的抗高血壓及排鈉作用減弱,引起水鈉潴留,且阿司匹林與ACEI腎毒性有協(xié)同作用,對于失水患者出現(xiàn)急性腎衰竭的危險增加。③阿司匹林可與胰島素競爭結合血漿蛋白,使血液中游離胰島素水平增高。也有研究認為,水楊酸可能通過增加胰島素分泌,增加胰島素敏感性,影響血糖控制;與磺酰脲類降糖藥物合用時,阿司匹林可置換出與血漿蛋白結合的部分藥物,使血藥濃度升高,導致血糖降低,因此阿司匹林與降糖藥物合用需要關注血糖情況,或兩者間隔2 h服用。④阿司匹林劑量不超過2～3 g·d-1時會導致尿酸潴留,阿司匹林與降尿酸藥物合用時,會使降尿酸藥物的療效降低,需要進行劑量調整[14]。

3.2.3藥物-藥物藥動學相互作用 ①阿司匹林與甲氨蝶呤合用,抑制甲氨蝶呤經腎排泄,且置換與血漿蛋白結合的甲氨蝶呤,使得甲氨蝶呤的血藥濃度升高[9]。②阿司匹林與蒙脫石散合用,由于蒙脫石散是雙四面體氧化硅和八面體氧化鋁組成的多層結構,具有很強的覆蓋、定位及吸附能力,對阿司匹林產生吸附效果,從而降低阿司匹林吸收,建議兩藥間隔2 h[15]。

3.3品種選擇

3.3.1冠心病合并心房顫動的抗栓治療方案選擇 心房顫動合并急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes,ACS)未行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)患者,推薦使用6個月雙聯(lián)治療[口服抗凝藥(oral anticoagulant,OAC)+氯吡格雷],6個月后使用OAC單藥抗凝;心房顫動合并ACS+PCI術,推薦行一周三聯(lián)治療(OAC+氯吡格雷+阿司匹林),1周～1個月使用三聯(lián)治療/雙聯(lián)治療,1～6個月使用雙聯(lián)治療,6個月～1年使用雙聯(lián)/單藥抗凝,1年之后使用單藥抗凝;心房顫動合并慢性冠脈綜合征+PCI術患者:推薦行一周三聯(lián)治療(OAC+氯吡格雷+阿司匹林),1周～1個月使用三聯(lián)治療/雙聯(lián)治療,1～3個月使用雙聯(lián)治療,3～6個月使用雙聯(lián)/單藥抗凝,6個月之后使用單藥抗凝[16]。

3.3.2高尿酸患者如何合理使用阿司匹林 阿司匹林劑量不超過2～3 g·d-1時可通過促進尿酸重吸收導致尿酸潴留,用于預防心血管事件的小劑量阿司匹林(75～325 mg·d-1)會增加現(xiàn)患痛風人群的血清尿酸水平和痛風發(fā)作率[14,17],但不推薦為降低心血管風險而服用小劑量阿司匹林的患者停用阿司匹林,否則可能發(fā)生不良心血管事件[18];適當劑量的降尿酸治療能克服小劑量阿司匹林潛在的升尿酸效應,因此對于高尿酸血癥患者,推薦服用降尿酸藥物,且每日遵醫(yī)囑服用阿司匹林及降尿酸藥物,以盡可能使尿酸水平穩(wěn)定。

3.4給藥環(huán)節(jié) 9例嚴重ME中8例為患者及家屬引發(fā)。老年人常對藥物治療存在認識誤區(qū);加之老年人記憶力減退或常伴有認知障礙,從而影響治療的依從性,尤其針對阿司匹林這類長期服用的藥物,由于缺乏完善的用藥教育以及在家中沒有專業(yè)人員進行用藥監(jiān)督,患者給藥環(huán)節(jié)錯誤相較于其他藥品而言比重較大[19]。因此,應加強患者用藥環(huán)節(jié)監(jiān)督,保證在醫(yī)生開對藥、藥師發(fā)對藥的前提下,患者能用好藥,提高患者用藥安全。

此外,給藥環(huán)節(jié)還需要關注護士可能引發(fā)的ME,尤其關注PCI術前用藥,在PCI術前給予負荷劑量阿司匹林(100～300 mg)[20]。

4 防范建議

為提高老年人阿司匹林用藥安全,降低ME發(fā)生,主要防范建議如下:①信息化和自動化。藥庫藥品信息維護時將阿司匹林的推薦日劑量、給藥途徑、給藥頻次維護到藥品信息;引入智能臨床決策輔助系統(tǒng)(如處方前置審核系統(tǒng)):禁止處方非整片藥量,當患者合并其他出血高危因素或其他疾病時(如高尿酸、心房顫動等)時,提示醫(yī)師關注藥物品種選擇,聯(lián)用有藥物相互作用的藥品時系統(tǒng)可以及時提醒和攔截;②加強醫(yī)務人員合理用藥培訓,尤其是醫(yī)生處方時劑量和規(guī)格選擇、藥師調配發(fā)藥時避免和阿卡波糖混淆及PCI術前護士必須雙核對術前用藥;③完善患者用藥教育工作,尤其要強調阿司匹林的服用時間(餐前)、給藥方式(整片吞服)和ADR(出血)識別等方面的教育。