張潔，楊清瑞，雷玉玉，陳歡，李彩玲，李翠，杜曉泉

（1.陜西中醫(yī)藥大學，咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院消化二科，咸陽 712000）

近年來隨著環(huán)境變化、生活方式的改變及消化內鏡檢查的普及，大腸相關性疾病的發(fā)病率逐年升高，呈年輕化趨勢，且病因繁多，病種復雜，病情纏綿，給患者帶來了沉重的生活負擔[1-3]。目前，西醫(yī)主要以止痛、止瀉、抗炎、手術等對癥治療，短期療效顯著，但容易復發(fā)，且西藥不適合長期服用[4-5]。中醫(yī)藥治療從整體出發(fā)，辨證施治，療效頗佳，且不良反應少，臨床實踐證實中西醫(yī)結合治療大腸疾病可顯著提高治愈率，降低復發(fā)率[5]。烏梅丸是中醫(yī)經典代表方劑，源自《傷寒論》厥陰病篇，古時多用于治療“蛔厥”“消渴”和“久痢”[6]。后世醫(yī)家在臨床實踐中不斷拓展了烏梅丸應用，如今廣泛用于治療消化系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)疾病等，療效肯定[7-9]。

隨著烏梅丸的臨床研究不斷增多，已有不少烏梅丸及加減方治療大腸疾病的系統(tǒng)評價（SRs）發(fā)表，系統(tǒng)評價雖為最高級別的證據[10]，但研究質量參差不齊，方法學質量、報告質量、證據質量及對臨床指導意義尚不清楚。系統(tǒng)評價再評價是對同一領域的SRs 進行再評價的一種綜合研究方法，可以提供更加集中的高質量證據[11-12]。因此，本研究擬采用AMSTAR 2（A Measure Tool to Asses Systematic Reviews 2）量表[13-14]、PRISMA 2020（The Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta -analyses 2020）聲明[15-17]和GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）系統(tǒng)[18-19]分別評價烏梅丸及加減方治療大腸疾病相關SRs 的方法學質量、報告質量和證據質量，以期為臨床提供高級別循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data） 及中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM），檢索采用主題詞聯合自由詞的方式，檢索策略根據數據庫進行相應調整，搜集烏梅丸及加減方治療大腸相關性疾病的SRs。此外，補充檢索Google 學術及中華醫(yī)學期刊全文數據庫，通過納入研究的參考文獻追溯相關文獻。檢索時限為建庫至2022 年12 月31 日。中文檢索詞包括：烏梅丸、烏梅、系統(tǒng)評價、Meta 分析、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、元分析等。英文檢索詞包括：wumeiwan，wumei pill，wumei，traditional Chinese medicine，Chinese drug，systematic review，systematic reviews，meta -analysis，meta -analyses，meta analysis，meta analyses 等。以PubMed 為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略Fig.1 The search strategy of PubMed

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 烏梅丸及加減方治療大腸疾病隨機對照試驗（RCT）的SR/Meta 分析，文種限定中文和英文。

1.2.2 研究對象 符合國內外公認標準診斷為大腸疾病的患者，疾病包括潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）、腸易激綜合征（IBS）、大腸息肉及腫瘤等，不限年齡、性別、種族、病程等。

1.2.3 干預措施 試驗組采用烏梅丸或烏梅丸加減，或聯合常規(guī)治療（常規(guī)西醫(yī)治療、不含“烏梅丸”的中醫(yī)藥治療）；對照組采用常規(guī)治療、安慰劑或空白對照。

1.2.4 結局指標 有效性指標包括臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分、實驗室指標、復發(fā)率等；安全性指標主要包括不良反應發(fā)生率。

1.3 排除標準 1）大腸疾病伴其他疾病。2）重復發(fā)表的研究，選擇研究資料最完整的文章。3）會議論文、專家共識、述評等。4）無法獲取全文、提取數據的文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取 兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對。如出現爭議，則通過討論或尋第三方協商解決。運用EndNote X9 管理文獻，首先剔除重復文獻，繼則通過閱讀文題、摘要，排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文內容，進行最終的篩選納入。資料提取內容包括：第一作者及發(fā)表年份、疾病名稱、原始研究類型、納入研究數量及樣本量、干預措施、數據分析方法、偏倚風險評估工具、結局指標。

1.5 質量評價 兩名研究者獨立采用AMSTAR 2[13-14]、PRISMA 2020[15-17]及GRADE[18-19]分別評價納入研究的方法學質量、報告質量和證據質量，并交叉核對，如出現爭議，則通過討論或尋第三方協商解決。

1.5.1 方法學質量評價 采用AMSTAR 2 評價納入研究的方法學質量[13-14]。AMSTAR 2 由16 個條目組成，其中第2、4、7、9、11、13 和15 條目為重要領域。每個條目評價選項有：“完全報告（Y）”“部分報告（PY）”“未報告（N）”。根據重要領域是否存在缺陷，每個SR 的質量可以被評價為“高質量”（≤1 個非重要領域不滿足）、“中質量”（＞1 個非重要領域不滿足）、“低質量”（1 個重要領域不滿足）、“極低質量”（＞1 個重要領域不滿足）。

1.5.2 報告質量評價 采用PRISMA 2020 評價納入研究的報告質量[15-17]。PRISMA 2020 報告規(guī)范分為標題、摘要、前言、方法、結果、討論和其他信息7 個部分，共包含27 個主條目（42 個次級條目）。根據報告的完整度，每個次級條目評價的選項有：“完整報告（Y）”加1 分，“部分報告（PY）”加0.5 分，“未報告（N）”加0 分，總分42 分。報告完整度≥80%（33～42 分）即“報告相對完整”，則評為“高質量”；60%≤報告完整度＜80%（25～32 分） 即 “報告存在一定缺陷”，則評為“中質量”；報告完整度＜60%（＜25 分）即“存在嚴重的報告缺陷”，則評為“低質量”。

1.5.3 證據質量評價 采用GRADE 評價納入研究的證據質量[18-19]。GRADE 包含5 個降級因素：局限性、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，分別對結局指標的證據質量等級進行綜合評估，證據質量評級共有4 個級別，其中不降級被評為 “高質量”、降1 級被評為“中質量”、降2 級被評為“低質量”、降3 級或以上被評為“極低質量”。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Excel 2016 整理已提取的資料信息，以頻數和百分比、效應量及95%CI 進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 文獻檢索 檢索各數據庫獲得相關文獻94 篇，經逐層篩選，最終納入12 篇[20-31]。文獻篩選流程與結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程與結果Fig.2 Literature screening process and result

2.2 納入研究的基本特征 納入的12 篇研究[20-31]均為中文文獻，發(fā)表時間為2008—2022 年；納入的RCT 數量為7～33 篇，樣本量為528～2 917 例，納入文獻的研究對象包括7 項UC、3 項IBS、1 項泄瀉、1 項大腸腺瘤性息肉術后。所有SRs 均采用Meta 分析進行數據處理，原始研究類型均為RCT。10 篇SRs[22-31]采用Cochrane 偏倚風險評估工具，1 篇SR[21]采用Jadad 量表，1 篇SR[20]同時采用Cochrane 偏倚風險評估工具和Jadad 量表。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入SRs 的方法學質量評價 納入的12 篇SRs 中，10 篇[22-31]SRs 為低質量，2 篇SRs[20-21]為極低質量。16 個條目中，完全報告率達到100%的條目有6 個（條目1、條目8、條目9、條目11、條目13、條目14）；完全報告率大于50%的條目有4 個（條目5、條目6、條目15、條目16）；條目4 和條目7 報告不完整；條目2、條目3、條目10 和條目12 存在顯著缺陷。AMSTAR 2 評價結果見表2。

2.4 納入SRs 的報告質量評價 納入的12 篇研究PRISMA 2020 評分在19.5～30 分之間不等，平均分為23.5 分，其中6 篇SRs[22，24-28]為“中質量”，6 篇SRs[20-21，23，29-31]為“低質量”。在42 個條目中，完整報告率達到100%的條目有6 個（條目9、條目17、條目19、條目20b、條目21、條目23d）；完整報告率大于60%的條目12 個（條目3、條目4、條目12、條目13e、條目14、條目16a、條目16b、條目18、條目20c、條目20d、條目23a、條目23b）；條目1、條目2、條目5、條目6、條目10、條目13a、條目13d 和條目20a 存在部分報告不完整；條目7、條目13b、條目13c、條目15、條目22、條目24、條目26 和條目27存在顯著報告缺陷。PRISMA 2020 評價結果見表3。

表3 PRISMA 2020 評價結果Tab.3 Evaluation results of PRISMA 2020

2.5 納入SRs 的證據質量評價 納入12 篇SRs 共報告了51 個結局指標，GRADE 評價結果為30 個中質量，19 個低質量，2 個極低質量。其中7 篇SRs[20-26]以UC 作為研究對象，共報告了37 個結局指標，GRADE 評價結果為23 個中質量，13 個低質量，1 個極低質量；3 篇SRs[27-29]以IBS 作為研究對象，共報告了9 個結局指標，GRADE 評價結果為6 個中質量，3 個低質量；1 篇SR[30]以泄瀉作為研究對象，共報告了4 個結局指標，GRADE 評價結果為1 個中質量，2 個低質量，1 個極低質量；1 篇SR[31]以大腸腺瘤性息肉作為研究對象，報告了1 個結局指標，GRADE 評價結果為低質量。GRADE 評價結果見開放科學計劃OSID 二維碼。

2.6 療效評價

2.6.1 潰瘍性結腸炎（UC） 1） 臨床療效：7 項SRs[20-26]報告了臨床療效，研究結果表明，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療UC 的臨床療效高于常規(guī)治療（P＜0.05），證據質量為1 個中質量，6 個低質量。

2）治愈率：3 項SRs[20-21，26]報告了治愈率，研究表明烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療UC 的治愈率高于常規(guī)治療（P＜0.05），證據質量為2 個中質量，1 個低質量。

3）腸鏡療效：3 項SRs[22，24-25]報告了腸鏡療效，研究結果表明，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療UC 的腸鏡療效優(yōu)于常規(guī)治療（P＜0.05），證據質量為3 個中質量。

4）中醫(yī)證候積分：2 項SRs[24-25]報告了中醫(yī)證候積分，研究結果表明，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療UC的中醫(yī)證候積分優(yōu)于常規(guī)治療（P＜0.05）；1 項SR[26]報告了腹痛積分、腹瀉積分和膿血便積分，研究表明烏梅丸加減聯合中藥灌腸治療UC 可顯著降低中醫(yī)癥狀腹痛及腹瀉積分（P＜0.05），但在降低中醫(yī)癥狀膿血便積分方面與西藥治療相比無差異（P＞0.05）。證據質量為4 個中質量，1 個低質量。

5）復發(fā)率：6 項SRs[20-21，23-26]報告了復發(fā)率，研究結果表明，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療UC 的復發(fā)率低于常規(guī)治療（P＜0.05），證據質量均為中質量。

6）不良反應發(fā)生率：5 項SRs[22-26]報告了不良反應發(fā)生率，其中4 項SRs[23-26]表明烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療UC 的不良反應發(fā)生率低于常規(guī)治療（P＜0.05），1 項SR[22]表明兩組治療對比不良反應發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），證據質量為4 個中質量，1 個低質量。

7）其他療效指標：1 項SR[25]報告了疾病活動性評分、腸道菌群數量（乳酸菌、大腸桿菌、雙歧桿菌）和炎癥因子[白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]水平，研究結果表明，相比常規(guī)治療，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療可明顯提高雙歧桿菌數量（P＜0.05），在疾病活動性評分和炎癥因子（IL-8、TNF-α）水平方面，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療的療效均優(yōu)于常規(guī)治療（P＜0.05），證據質量為2 個中質量，3 個低質量，1 個極低質量；1 項SR[26]報告了體溫及紅細胞沉降率（ESR）水平，研究結果表明，烏梅丸加減聯合中藥灌腸治療UC 可顯著降低體溫和ESR（P＜0.05），證據質量為1 個中質量，1 個低質量。

2.6.2 腸易激綜合征（IBS） 1）臨床療效：3 項SRs[27-29]報告了臨床療效，研究結果表明，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療IBS 的臨床療效高于常規(guī)治療（P＜0.05），證據質量為2 個中質量，1 個低質量。

2）復發(fā)率：2 項SRs[27，29]報告了復發(fā)率，研究結果表明，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療在降低復發(fā)率方面優(yōu)于常規(guī)治療（P＜0.05），證據質量均為中質量。

3）其他療效指標：1 項SR[29]評估了治愈率及血漿P 物質水平，1 項SR[27]評估了腹痛及腹瀉積分。研究結果表明，與常規(guī)治療相比，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療能顯著提高IBS 患者的治愈率，降低血漿P 物質水平（P＜0.05），且在改善IBS 患者的腹痛、腹瀉癥狀方面優(yōu)于常規(guī)治療（P＜0.01），證據質量為2 個中質量，2 個低質量。

2.6.3 泄瀉 1 項SR[30]評估了烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療泄瀉的療效，分別報告了臨床療效、中醫(yī)證候積分、不良反應和復發(fā)率。研究結果表明，與常規(guī)治療相比，烏梅丸加減/聯合常規(guī)治療的療效更優(yōu)，能顯著改善中醫(yī)證候積分，降低不良反應發(fā)生率及復發(fā)率（P＜0.05），證據質量為1 個中質量，2 個低質量，1 個極低質量。

2.6.4 大腸腺瘤性息肉術后 1 項SR[31]評估了烏梅丸加減預防內鏡治療后大腸腺瘤性息肉的復發(fā)情況，研究結果顯示，烏梅丸加減預防內鏡治療后大腸腺瘤性息肉的復發(fā)率低于空白對照及安慰劑對照組（P＜0.05），證據質量為低質量。

3 討論

當針對同一臨床問題有多個臨床試驗出現時，系統(tǒng)評價通過嚴格評估分析，綜合評價多個高質量臨床研究的結果，為臨床治療提供參考[10，32]。系統(tǒng)評價再評價是針對同一領域的系統(tǒng)評價進一步綜合研究，使證據資源向更高級別轉換，提升證據利用的有效性，為臨床診療提供更集中的證據參考[33-34]。本研究應用系統(tǒng)評價再評價的方法，首次對現有烏梅丸及加減方治療大腸相關性疾病的SRs 進行了方法學質量、報告質量和證據質量評價，總結分析了烏梅丸及加減方在治療UC、IBS、泄瀉和大腸腺瘤性息肉術后中的臨床應用價值，以此為證據，為臨床實踐提供更科學可靠的循證醫(yī)學證據。

3.1 方法學質量評價 在方法學質量方面，根據AMSTAR 2 結果發(fā)現關鍵條目2、條目4、條目7 的缺陷較明顯：1）12 篇SRs[20-31]均未報告前期研究設計方案，可能存在報告偏倚，降低研究的可信度，此條目報告的缺失是導致研究為低質量或極低質量的主要原因。2）12 篇SRs[20-31]對國內外文獻數據庫均進行了檢索，同時在研究開展的24 個月內完成了系統(tǒng)評價的制作，其中2 篇SRs[20-21]報告補充檢索圖書館期刊資源庫，1 篇SR[25]報告補充檢索國內外臨床試驗注冊平臺，1 篇SR[28]報告補充檢索納入研究的參考文獻，8 篇SRs[22-24，26-27，29-31]對補充檢索納入研究的參考文獻、臨床試驗注冊平臺等未進行報告，故文獻檢索可能存在不全面。3）12 篇SRs[20-31]均未提供排除文獻的清單，其中2 篇SRs[20-21]未詳細描述排除文獻的理由，可能存在文獻納入偏倚。此外，9 項非關鍵條目評價結果顯示：1）12 篇SRs[20-31]均未解釋納入研究設計類型的原因、未提供納入研究的資金來源、未考慮納入研究的偏倚風險對Meta 分析的潛在影響，這些將影響其研究結果的嚴謹性與客觀性。2）5 篇SRs[20-23，28]未報告兩人獨立篩選，1 篇SR[27]未報告兩人獨立提取數據，可能存在文獻納入及數據報告偏倚。3）5 篇SRs[20，26，29-31]未報告開展系統(tǒng)評價的基金支持，可能存在潛在的利益沖突，影響研究結果。上述結果表明，方法學質量亟待提高。

3.2 報告質量評價 在報告質量方面，納入SRs 的PRISMA 2020 評分在19.5～30 分之間不等，其中6 篇SRs[22，24-28]得分高于25 分，被評為“中質量”，即報告存在一定的缺陷，6 篇SRs[20-21，23，29-31]得分低于25 分，被評為“低質量”，提示報告存在相對嚴重的信息缺失。主要缺陷分析如下：1）所有研究均未呈現所有數據庫的檢索策略、未提供注冊信息以及聲明是否有計劃書、未聲明利益沖突、未報告公開信息及獲取途徑。2）在標題、結構式摘要的描寫、前言、方法（納入標準、信息來源、研究選擇、資料條目、單個研究存在的偏倚、結果綜合、研究偏倚、結局指標方法的選擇）、結果（研究的選擇、研究內部偏倚風險、結果的綜合、結局指標質量分級）、討論（證據總結）以及其他信息（研究資金的來源）方面均存在不同程度的信息缺失。上述報告信息的缺失，是降低系統(tǒng)評價的報告質量的重要原因，故在報告撰寫的規(guī)范性和嚴謹性方面未來還有很大的提升空間。

3.3 證據質量評價 在證據質量方面，納入SRs 共報告了51 個結局指標，GRADE 評價結果顯示，30 個“中質量”，19 個“低質量”，2 個“極低質量”。研究結果提示，與常規(guī)治療相比，烏梅丸加減或烏梅丸加減聯合常規(guī)治療UC、IBS、泄瀉和大腸腺瘤性息肉術后的療效更佳，且結果具有統(tǒng)計學意義。但GRADE 評價結果以“中質量”“低質量”為主，說明系統(tǒng)評價的結果與研究結果的真實值可能存在潛在差異。證據質量降低的原因主要有：1）局限性：12 篇SRs[20-31]報告所納入RCTs 在隨機方法的選擇、分配隱藏或盲法方面存在較大的缺陷，故增加了偏倚風險。2）不一致性：多數研究的結果異質性較大（I2＞50%），且對結果的異質性未進行敏感性分析或亞組分析。3）發(fā)表偏倚：漏斗圖不對稱或Egger’s 檢驗呈發(fā)表偏倚，或研究樣本量太小且結果呈陽性，存在較大發(fā)表偏倚的可能，或納入研究較多時，未進行發(fā)表偏倚評價。上述結果表明，納入的SRs 多數對烏梅丸加減治療UC、IBS、泄瀉和大腸腺瘤性息肉術后療效予以一定程度的肯定，但整體證據質量有待提高。

3.4 局限性 本研究存在一定局限性，具體如下：1）雖然進行了全面的檢索，并搜集了所有符合納入標準的研究，而納入與大腸相關的疾病有限，其中烏梅丸及加減方治療UC 的SRs 數量較多，而IBS、泄瀉和大腸腺瘤性息肉術后的SRs 數量相對較少，可存在選擇性偏倚，并且各SR 的樣本量較小，其結果需進一步驗證。2）最終納入研究較少，再評價結果可能存在偏倚。3）檢索了中、英文文獻，但納入的SRs 均為中文文獻，可能存在潛在的選擇性偏倚和語言偏倚。4）療效指標缺乏規(guī)范性，導致諸多結局指標無法合并分析，降低了研究結果的有效性。5）證據質量的評價存在主觀性，不同評價者對各項指標的理解和判斷有異，其結果可能因評價者的不同存在差異，與真實值產生一定偏倚。

4 結論

本研究基于系統(tǒng)評價結果系統(tǒng)分析了烏梅丸及加減方治療大腸相關性疾?。║C、IBS、泄瀉和大腸腺瘤性息肉術后）的療效。結果表明，與常規(guī)治療相比，烏梅丸及加減方或聯合常規(guī)治療UC 具有較好的有效性和安全性，而IBS、泄瀉和大腸腺瘤性息肉術后的相關SRs 研究相對匱乏，因此研究結果需謹慎參考。現有結果證明，納入系統(tǒng)評價的方法學質量、報告質量及證據質量總體偏低，建議證據使用者根據臨床實踐的具體情況進行循證選擇。同時，未來需積極推動同領域中醫(yī)藥治療的核心指標集（COS）研究的發(fā)展，規(guī)范結局指標的報告，并且開展更多高質量的臨床研究，形成更高質量循證證據來更好地說明烏梅丸及加減方治療大腸相關性疾病的臨床應用價值，本研究的結果也需合理地解釋應用。