陳平,李曉英,李紅梅,姜秋波

兒童青少年的精神障礙是主要的社會公共衛(wèi)生問題之一,早期診斷和適當(dāng)治療至關(guān)重要[1],抗抑郁藥是兒童青少年常見精神障礙如抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥等的主要治療藥物[2]。早期美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥在兒童青少年中使用的自殺風(fēng)險,并命令藥品公司在抗抑郁藥上添加黑框警告[3],國外有研究發(fā)現(xiàn)由于黑框警告造成兒童青少年抗抑郁藥處方的減少[4]。而后來一些研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥在兒童青少年中使用是有效安全的無自殺風(fēng)險[5-7],并且有研究發(fā)現(xiàn)超說明書用藥的不良事件很少發(fā)生,和說明書內(nèi)用藥之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。目前國內(nèi)抗抑郁藥的藥品說明書中關(guān)于兒童青少年的禁忌較多,因此在使用過程中可能會出現(xiàn)超說明書用藥情況。既往國內(nèi)對于兒童青少年抗抑郁藥的使用情況了解較少,尤其是超說明書用藥情況,因此本研究將回顧性調(diào)查某精神病專科醫(yī)院近年來兒童青少年抗抑郁藥門診應(yīng)用現(xiàn)狀,為促進(jìn)我國兒童青少年抗抑郁藥的合理用藥提供臨床數(shù)據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 2017年1月至2021年1月在煙臺市萊州榮軍醫(yī)院門診就診患者的處方,納入標(biāo)準(zhǔn):①處方的患者年齡為6～17歲;②處方為抗抑郁藥;③處方的診斷符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)精神和行為障礙分類中抑郁障礙(抑郁發(fā)作,復(fù)發(fā)性抑郁障礙)、焦慮障礙(恐怖性焦慮障礙,驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙等其他焦慮障礙)、強(qiáng)迫障礙等的診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者開具處方后未取藥退掉的處方;②只含有抗抑郁性質(zhì)中藥的處方。

1.2 方法 患者基本信息及處方用藥相關(guān)信息采集:采用自編臨床用藥情況調(diào)查表進(jìn)行回顧性調(diào)查,收集內(nèi)容包括患者性別、年齡、處方抗抑郁藥名稱、開藥醫(yī)生職稱、疾病診斷、開處方年份、聯(lián)合用藥情況等。通過門診電子處方系統(tǒng)查詢近4年門診就診的兒童青少年患者的處方,對抗抑郁藥處方采用自編調(diào)查表記錄患者的一般資料及臨床用藥情況。

抗抑郁藥的兒童青少年超說明書用藥情況分析:由于藥品說明書更新的滯后、精神疾病的復(fù)雜性、臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)積累等原因,在尚無有效或更好治療手段等特殊情況下,精神科醫(yī)師根據(jù)足夠和合理的醫(yī)學(xué)證據(jù),給予患者全面評估,權(quán)衡獲益和風(fēng)險,減少損害并增加獲益,與患者監(jiān)護(hù)人進(jìn)行溝通,取得監(jiān)護(hù)人明確知情同意后,會給予患者超說明書用藥,并監(jiān)測不良反應(yīng)。本研究依據(jù)國家藥物食品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的最新版藥品說明書,采集兒童青少年用藥限制情況。藥品說明書中“兒童和青少年的安全性和有效性尚未確定”“在兒童青少年中使用,必須權(quán)衡潛在的風(fēng)險和臨床需要”“謹(jǐn)慎使用”等描述,均視為可以使用;凡“禁用”“不可用于”“不推薦使用”均視為不可使用。本調(diào)查中超說明書用藥的抗抑郁藥有帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、艾司西酞普蘭、阿戈美拉汀;未超說明書用藥的抗抑郁藥有舍曲林、西酞普蘭、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、曲唑酮、安非他酮。一張?zhí)幏街杏袃煞N抗抑郁藥,有一種超說明書則判定此張?zhí)幏綖榭挂钟羲幍某f明書用藥。然后進(jìn)行超說明書用藥情況及相關(guān)影響因素分析。

采用 SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料分析采用描述統(tǒng)計(jì),影響因素分析通過單因素χ2檢驗(yàn),將P<0.05的因素年齡、醫(yī)生職稱、疾病診斷、聯(lián)合用藥納入二元Logistic回歸模型中進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示納入的因素預(yù)測是否超說明書用藥的準(zhǔn)確度為71.6%,模型擬合較好。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 門診抗抑郁藥使用總體情況 門診抗抑郁藥總處方數(shù)為63 258張,使用分布情況為兒童(<12歲)處方頻數(shù)為140(0.2%),青少年(12～17歲)處方頻數(shù)為1 136(1.8%),成人(≥18歲)處方頻數(shù)為61 982(98.4%)。其中兒童青少年使用抗抑郁藥的患者1 034例,處方數(shù)為1 276張,占比2.0%。兒童青少年抗抑郁藥處方中男520張(40.8%),女756張(59.2%),平均年齡(16.67±1.84)歲。

2.2 兒童青少年各類抗抑郁藥使用情況分析 兒童青少年抗抑郁藥中選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的處方數(shù)為1 099張(84.7%),去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的處方數(shù)為82張(6.3%),其他類的處方數(shù)為117張(9.0%)?？挂钟羲幨褂妙l率前三位為艾司西酞普蘭(41.5%)、氟伏沙明(20.8%)、舍曲林(18.0%)。使用單一抗抑郁藥的處方數(shù)為1 254張(98.3%),合用2種抗抑郁藥的處方數(shù)為22張(1.7%)。見表1。

表1 兒童青少年各類抗抑郁藥使用情況

2.3 兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥情況分析 兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥的處方數(shù)為897張,占比70.3%。對超說明書用藥情況進(jìn)行分析,結(jié)果提示在年齡(χ2=22.908,P<0.01)、醫(yī)生職稱(χ2=9.012,P<0.01)、疾病診斷(χ2=23.698,P<0.01)、聯(lián)合用藥(χ2=12.728,P<0.01)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥情況單因素分析

2.4 兒童青少年抗抑郁藥超說明書使用的影響因素 將具有顯著差異的因素年齡、醫(yī)生職稱、疾病診斷、聯(lián)合用藥納入二分類Logistic回歸模型中進(jìn)行多因素分析,結(jié)果為青少年抗抑郁藥超說明書用藥的風(fēng)險是兒童的2.050倍,高級職稱醫(yī)生組超說明書用藥的風(fēng)險為非高級職稱組的2.281倍;焦慮障礙與抑郁障礙的超說明書用藥風(fēng)險差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,強(qiáng)迫障礙、其他診斷的患者發(fā)生超說明書用藥的風(fēng)險分別是抑郁障礙的0.683倍、0.493倍;聯(lián)合用藥的患者超說明書用藥是不聯(lián)合用藥的1.836倍。見表3。

表3 兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)兒童青少年的門診抗抑郁藥使用占門診總抗抑郁藥的比例較小,占比2.0%,以SSRIs為主,使用頻率前3位為艾司西酞普蘭、氟伏沙明、舍曲林。國內(nèi)一項(xiàng)對兒童青少年住院患者的抗抑郁藥使用回顧性研究[9]也發(fā)現(xiàn)近年來以SSRIs為主,舍曲林、艾司西酞普蘭、氟伏沙明的使用頻率分別排在第1、2、4位,并且發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥使用以單一用藥為主,508例患者中僅有8例患者有2種抗抑郁藥聯(lián)用情況。本研究中也以單一抗抑郁藥的處方為主,占比98.3%,1276張?zhí)幏街泻嫌?種抗抑郁藥的處方數(shù)僅有22張。國外一項(xiàng)對2009年至2016年法國兒童和青少年抗抑郁藥的使用趨勢的研究[10]發(fā)現(xiàn)舍曲林是青少年中最常用的處方,而阿米替林是兒童處方中最常見的。考慮法國研究的時間跨度較大,且與國內(nèi)的藥品法規(guī)、用藥指南、用藥習(xí)慣等的不同,結(jié)果與本研究近4年的研究結(jié)果差異較大,本研究中兒童青少年的艾司西酞普蘭使用最多,而阿米替林處方為零。

超說明書用藥是指將已批準(zhǔn)用于臨床的藥物用于非批準(zhǔn)的適應(yīng)證、人群,或采用非批準(zhǔn)的用藥途徑和劑量進(jìn)行使用,又稱藥品說明書外用法。本研究發(fā)現(xiàn)兒童青少年超說明書用藥比例較大,為70.30%,提示兒童青少年精神科治療的說明書內(nèi)用藥遠(yuǎn)不能滿足臨床實(shí)踐需求。國外兒童青少年超說明書用藥也很常見,一項(xiàng)對2004年至2011年間德國兒童和青少年抗抑郁藥超說明書用藥的程度和風(fēng)險研究發(fā)現(xiàn),超說明書用藥處方占比從58.0%降低到40.9%,但仍然很常見[8]。另一項(xiàng)對2013年至2018年西班牙初級保健中未成年人抗抑郁藥的使用和超說明書用藥處方的調(diào)查發(fā)現(xiàn)未成年人抗抑郁藥處方使用率呈逐漸上升趨勢,而超說明書用藥在減少,超說明書用藥處方占比從33.12%降低到28.5%[11]。與德國、西班牙兒童青少年超說明書處方率下降相比,我院2018年至2020年呈現(xiàn)上升趨勢。處方趨勢差異可能是由于研究之間高度異質(zhì)性、處方實(shí)踐中文化差異以及其他治療方案可行性差異等,我院其他治療方案如心理治療發(fā)展不完善,可行性差。

本研究對兒童青少年群體的抗抑郁藥超說明用藥因素進(jìn)行了多因素分析后得到年齡、疾病診斷、醫(yī)師職稱、聯(lián)合用藥為影響因素。國內(nèi)一項(xiàng)研究[12]調(diào)查了某三甲精神疾病專科醫(yī)院住院患者超說明書用藥現(xiàn)況并分析相關(guān)影響因素,發(fā)現(xiàn)超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在,超說明書用藥的影響因素為用藥數(shù)目、疾病診斷、醫(yī)師職稱,研究結(jié)果與本研究較為一致。本研究中青少年較兒童更易出現(xiàn)超說明書用藥情況,從安全性及耐受性考慮,醫(yī)生對兒童的超說明書用藥更謹(jǐn)慎。強(qiáng)迫障礙較抑郁障礙超說明書用藥情況少,跟我院使用頻率較高舍曲林為治療兒童青少年強(qiáng)迫癥常用藥物有關(guān),舍曲林為說明書內(nèi)用藥。高級職稱醫(yī)生較非高級職稱超說明書用藥多,究其原因高職稱醫(yī)生會依據(jù)長期積累的臨床經(jīng)驗(yàn)或者文獻(xiàn)資料為達(dá)到預(yù)期治療目的給予超說明書用藥。聯(lián)合用藥的患者可能與患者病情慢性化、藥物療效不佳有關(guān),醫(yī)生更可能會采取超說明書用藥的方法治療。

綜上所述,兒童青少年門診抗抑郁藥使用以SSRIs類為主,超說明書用藥現(xiàn)象較常見,受多種因素的影響。因此,建議關(guān)注兒童青少年精神疾病的藥物治療證據(jù),及時更新滯后的說明書,使用藥更加合理合法化。

不足之處在于本研究為單中心的精神病?？漆t(yī)院調(diào)查,收集到的樣本量有限,部分影響因素未納入,尚需要開展不同地區(qū)、不同級別醫(yī)療單位的協(xié)作研究,以全面了解國內(nèi)兒童青少年抗抑郁藥應(yīng)用現(xiàn)狀。