賈海亭 于嘉智 劉濤 王世富

骨髓炎是骨的化膿性炎癥，是兒童最常見的骨感染性疾?。?］。按照發(fā)病時間2周以內(nèi)為急性，2周至3個月為亞急性，3個月以上為慢性［2］。兒童急性骨髓炎最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌，其他少見致病菌如肺炎鏈球菌、沙門菌和流感嗜血桿菌也有文獻報道［3］。由于存在地理和社會經(jīng)濟差異，不同醫(yī)院不同地區(qū)致病菌分布及抗菌藥物耐藥性也有所不同［4-5］。目前關(guān)于兒童骨髓炎致病菌相關(guān)文獻報道不多，本研究回顧性分析2018年1月至2023年1 月我院診治的兒童急性骨髓炎的病例資料，總結(jié)其膿液培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，為臨床抗生素的使用提供參考。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：①發(fā)病時長（發(fā)現(xiàn)癥狀到入院的時間）在2周以內(nèi)；②臨床資料完整，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)資料、手術(shù)和術(shù)后病理等確診為急性骨髓炎；③均在無菌手術(shù)下取病灶處膿液。

排除標準：①發(fā)病時長超過2周；②臨床資料不完整。

二、一般資料

共收集115 例兒童急性骨髓炎的臨床資料，其中男孩71 例，女孩44 例，年齡19 天～15 歲。發(fā)病部位脛骨近端25 例，脛骨遠端16 例，股骨遠端27 例，股骨近端9例，肱骨近端6例，肱骨遠端1例，腓骨近端3例，腓骨遠端2例，跟骨4例，指骨4例，脛骨遠端和跟骨2例，距骨2例，胸骨2例，尺骨遠端1例，橈骨遠端1例，尺橈骨遠端1例，脛腓骨遠端1例，頭狀骨1 例，跖骨1 例，髕骨1 例，掌骨1 例，舟骨1 例，髂骨1例，鎖骨1例，肩胛骨1例。

三、方法

（一）細菌培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗

所有患兒均進行了手術(shù)清創(chuàng)引流，病灶部位用碘伏嚴格按照外科手術(shù)進行消毒鋪巾，依次切開皮膚皮下至骨質(zhì)，骨質(zhì)開窗后無菌條件下用5 mL注射器抽取髓腔及周圍膿液2 mL左右，標本放置于專用無菌培養(yǎng)管中，立即送臨床微生物室，對膿液進行細菌培養(yǎng)及鑒定。將所取標本接種于培養(yǎng)基上，35 ℃恒溫培養(yǎng)24～48 h，采用microflex MALDI TOF/TOF基質(zhì)輔助激光解析飛行時間細菌鑒定質(zhì)譜儀（布魯克，美國）和WALKWAY-96全自動細菌藥敏分析系統(tǒng)（西門子，德國）進行菌種鑒定及藥敏試驗，結(jié)果判定及解釋嚴格參照美國臨床和實驗標準協(xié)會（CLSI）2022版標準執(zhí)行。

（二）地區(qū)分布

統(tǒng)計115 例骨髓炎患兒居住地，同時統(tǒng)計各地區(qū)MRSA的分布情況。

結(jié) 果

一、細菌培養(yǎng)結(jié)果

5年期間共診治115例急性骨髓炎患兒，90例培養(yǎng)出致病菌，陽性率為78.3%，其中53例為甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA），33例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA），2 例為肺炎鏈球菌，1 例為腸炎沙門菌，1 例為流感嗜血桿菌。每年診治的骨髓炎人數(shù)和MRSA人數(shù)見圖1。

圖1 2018～2022年診治的骨髓炎人數(shù)和MRSA人數(shù)

二、藥敏試驗結(jié)果

53例MSSA中，對氨芐西林、克林霉素和紅霉素的耐藥率較高，對青霉素的耐藥率為100%，所有MSSA 均對阿莫西林、苯唑西林、頭孢西丁、萬古霉素和利奈唑胺敏感。具體耐藥情況見表1。

表1 53例MSSA藥敏結(jié)果（例）

33 例MRSA 中，對克林霉素和紅霉素的耐藥率較高，所有MRSA 均對氨芐西林、阿莫西林、苯唑西林、頭孢西丁和青霉素耐藥，均對萬古霉素和利奈唑胺敏感。具體耐藥情況見表2。

表2 33例MRSA藥敏結(jié)果（例）

2例肺炎鏈球菌對克林霉素、紅霉素、苯唑西林耐藥，對青霉素和萬古霉素敏感。1 例腸炎沙門菌對氨芐西林耐藥，對頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟敏感。1 例流感嗜血桿菌對氨芐西林耐藥，對阿莫西林、頭孢呋辛和頭孢噻肟敏感。

三、地區(qū)分布

115 例患兒居住地均為山東地區(qū)，涉及11 個地級市，其中以濟南和菏澤最多（圖2）。MRSA整體分離率為28.7%（33/115），涉及9 個地級市，其中以菏澤最多（圖3）。

圖2 115例骨髓炎患兒居住地分布

圖3 33例MRSA居住地分布

討 論

兒童急性骨髓炎在歐美等發(fā)達國家的發(fā)病率約為2～13/100 000，男孩是女孩的2 倍，好發(fā)于長骨干骺端，以脛骨近端和股骨遠端多見［6］。本文報道的115例患兒，男女比例約為1.6∶1，發(fā)病部位以脛骨近端（21.7%，25/115）和股骨遠端（23.5%，27/115）多見。骨髓炎常見致病菌為金黃色葡萄球菌，然而臨床上仍有部分骨髓炎患兒培養(yǎng)為陰性，未明確致病菌［7］。本文報道的115例患兒中，金黃色葡萄球菌同樣是最主要的致病菌（86/115），膿液培養(yǎng)陽性率相對較高，為78.3%（90/115），分析原因為近年來筆者所在醫(yī)院常規(guī)將膿液接種到有氧血培養(yǎng)瓶中進行增菌培養(yǎng)，一定程度上增加了陽性率。但增菌培養(yǎng)并未培養(yǎng)出國外學(xué)者報道的金氏金桿菌［8］。金氏金桿菌是現(xiàn)有文獻報道的培養(yǎng)陰性骨骼肌肉感染患兒中分離出的最為常見的致病菌［9］，由于其生長比較緩慢，在傳統(tǒng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)比較困難，往往需要實時熒光定量PCR 技術(shù)或宏基因組高通量測序技術(shù)進行檢測，因本文為回顧性研究，受當時檢驗技術(shù)限制，未采用宏基因組高通量測序技術(shù)進行檢測，未檢測出金氏金桿菌。

金黃色葡萄球菌是一種革蘭陽性球菌，對于疑似急性骨髓炎的患兒建議經(jīng)驗性用抗金黃色葡萄球菌藥物。本研究53 例MSSA，對青霉素的耐藥率高達100%，對氨芐西林、克林霉素和紅霉素的耐藥性均較高，耐藥率分別為96.2%、79.2%和77.4%，對慶大霉素耐藥性較低（耐藥率1.9%），所有MSSA 均對阿莫西林、頭孢西丁、苯唑西林、萬古霉素和利奈唑胺敏感，對于MSSA感染所致骨髓炎，筆者所在醫(yī)院抗菌藥物選擇一代或者二代頭孢。33例MRSA對克林霉素和紅霉素的耐藥性較高，耐藥率均為81.8%，對慶大霉素耐藥性較低（耐藥率9.1%）。所有MRSA均對氨芐西林、阿莫西林、頭孢西丁、苯唑西林和青霉素耐藥，均對萬古霉素和利奈唑胺敏感。美國傳染病學(xué)會將萬古霉素作為MRSA引起的兒童急性骨髓炎的首選治療藥物［10］，筆者所在醫(yī)院同樣針對MRSA 引起的骨髓炎選擇萬古霉素抗感染，如效果欠佳或有藥物不良反應(yīng)（最常見為皮疹）時抗生素調(diào)整為利奈唑胺?？肆置顾厥且环N林可酰胺類抗生素，對于克林霉素耐藥率＜10%的地區(qū)可選用克林霉素［11］，本研究中MSSA 和MRSA 對克林霉素的耐藥率分別為79.2%（42/53）與81.8%（27/33），因此在本地區(qū)不建議使用克林霉素。慶大霉素是一種廣譜氨基糖苷類抗生素，已有文獻報道將載慶大霉素硫酸鈣植入骨髓炎病灶處治療骨髓炎［12］。為研究慶大霉素的耳毒性和腎毒性，Kos 等［13］通過對比分析發(fā)現(xiàn)局部使用高劑量慶大霉素可引起新生兒尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶水平升高，但尿素和肌酐水平正常，沒有腎衰竭和聽力損傷。本研究中僅有1 例MSSA 和3 例MRSA 對慶大霉素耐藥，在進行手術(shù)清創(chuàng)引流時筆者采用慶大霉素生理鹽水沖洗病灶，整體治療效果滿意，監(jiān)測尿素和肌酐水平正常，沒有出現(xiàn)聽力損傷。

MRSA最初是一種醫(yī)院獲得性感染（HA-MRSA），后來社區(qū)環(huán)境中也出現(xiàn)了MRSA，被稱為社區(qū)獲得性MRSA（CA-MRSA）。隨著抗生素的廣泛使用，由MRSA引起的兒童急性骨髓炎比例逐年增高［14］。本研究從2018年1月至2023年1月5年期間MRSA的比例依次為19.0%（4/21）、20.8%（5/24）、30.4%（7/23）、32.0%（8/25）、40.9%（9/22），有逐年上升的趨勢。對于經(jīng)驗性用藥是否覆蓋MRSA應(yīng)根據(jù)本地區(qū)MRSA感染率以及既往MRSA感染、定植史［15］。國內(nèi)專家共識指出對于MRSA分離率超過10%的地區(qū)經(jīng)驗性用藥需選用萬古霉素［16］。本文115例患兒居住地均為山東地區(qū)，MRSA 整體分離率為28.7%，33例MRSA涉及9個地級市，其中菏澤地區(qū)MRSA的分離率為54.2%（13/24），濟南地區(qū)MRSA 的分離率為25.0%（6/24），因此建議山東地區(qū)尤其是菏澤和濟南的骨髓炎患兒經(jīng)驗性用藥選擇萬古霉素。

綜上所述，本研究單中心總結(jié)了兒童急性骨髓炎致病菌及耐藥性結(jié)果，致病菌以金黃色葡萄球菌為主，均對萬古霉素和利奈唑胺敏感，其中MSSA對氨芐西林、克林霉素和紅霉素的耐藥率較高。本地區(qū)MRSA 感染比例有逐年上升趨勢，且分離率超過10%，建議經(jīng)驗性用藥選擇萬古霉素。