謝亞飛 杭黎華

（江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院麻醉科，蘇州 215300）

炎癥的主要臨床表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛以及功能喪失。當(dāng)機(jī)體接受炎癥因子刺激時(shí)，會(huì)引起局部血管經(jīng)歷短暫的收縮，導(dǎo)致血管通透性增加以及血管內(nèi)液外滲。同時(shí)炎癥介質(zhì)可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞黏附并從血管內(nèi)皮遷移到損傷部位，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，炎癥介質(zhì)還會(huì)激活痛覺(jué)感受器引起疼痛。作為炎癥主要的特征，疼痛一方面向機(jī)體發(fā)出警告保護(hù)正常組織，另一方面通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)引起神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)炎癥，最終危害大腦、心臟等重要器官，從而影響病人的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量，增加了社會(huì)和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前的疼痛治療方案僅對(duì)50%的病人有效，因此探索疼痛的不同作用機(jī)制，找到介導(dǎo)疼痛的新靶點(diǎn)一直是疼痛研究的重要方向[1]。

機(jī)械損傷是炎癥的誘發(fā)因素之一，它貫穿于整個(gè)炎癥病理過(guò)程。反復(fù)或持續(xù)的破壞性機(jī)械刺激會(huì)導(dǎo)致炎癥性疾病，然而機(jī)械力誘發(fā)炎癥的機(jī)制尚不完全清楚。既往的研究表明機(jī)械敏感受體存在于全身組織中，在影響細(xì)胞形態(tài)和功能方面起著重要作用[2]。壓電型機(jī)械門(mén)控離子通道組件1 (piezo-type mechanosensitive ion channel component 1, Piezo1)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物體內(nèi)第一個(gè)機(jī)械門(mén)控陽(yáng)離子通道，可對(duì)多種陽(yáng)離子通透，尤其是Ca2+，這對(duì)接受機(jī)械性刺激的組織細(xì)胞的功能調(diào)控至關(guān)重要[3]。研究表明Piezo1 在炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的多功能細(xì)胞，通過(guò)感受其微環(huán)境中的動(dòng)態(tài)變化參與炎癥反應(yīng)。Piezo1 是巨噬細(xì)胞上顯著表達(dá)的一類離子通道，是調(diào)控巨噬細(xì)胞功能的關(guān)鍵一環(huán)。本文就Piezo1 調(diào)控巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，參與多種炎癥疾病的過(guò)程進(jìn)行綜述。Piezo1 調(diào)控巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)在疾病中的重要作用是目前研究的熱點(diǎn)之一。本文為方便研究者們更好地理解Piezo1 在炎癥性疾病中的作用機(jī)制，深入研究Piezo1 調(diào)控巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的工作奠定基礎(chǔ)。

一、Piezo 概述

生物在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中產(chǎn)生了一種可以將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)換成生物信號(hào)的高度保守機(jī)械敏感性裝置即機(jī)械門(mén)控離子通道，它對(duì)聽(tīng)覺(jué)、痛覺(jué)、本體感覺(jué)、胚胎發(fā)生以及許多其他依賴機(jī)械感覺(jué)的生物功能起著至關(guān)重要的調(diào)控作用[4]。機(jī)械門(mén)控離子通道的概念最早由Corey 等[5]在牛蛙耳蝸毛細(xì)胞上記錄到機(jī)械刺激產(chǎn)生的電流信號(hào)后提出。從此，研究者們開(kāi)始尋找這一類離子通道，并進(jìn)行深入研究。有研究表明生物體實(shí)現(xiàn)快速機(jī)械感受的主要途徑是存在富含機(jī)械感受(mechanical sensation, MS)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的專門(mén)感覺(jué)細(xì)胞[6]。Cox 等[6]研究發(fā)現(xiàn)了包括雙孔鉀通道(tandem-pore-domain potassium channels,K2P)、瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential, TRP)通道家族等多種機(jī)械門(mén)控離子通道。但是由于生物體間的差異，哺乳動(dòng)物機(jī)械門(mén)控離子通道的研究相對(duì)滯后。

直至2010 年，Coste 等[3]在小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物細(xì)胞中第一個(gè)產(chǎn)生興奮性機(jī)械敏感陽(yáng)離子電流并鑒定出了Piezo 蛋白家族。Piezo 蛋白家族是一類保守的真核機(jī)械門(mén)控離子通道,由Piezo1 和Piezo2 組成，參與包括觸覺(jué)、本體感覺(jué)、痛覺(jué)等多種機(jī)械傳導(dǎo)途徑[7]。Piezo 通道是一種形似螺旋槳形狀的同源三聚體，3 個(gè)亞基中38 個(gè)跨膜螺旋的異常彎曲排列共同形成了膜平面中的標(biāo)志性納米碗構(gòu)型[8]。Piezo 通道分布廣泛，目前已在脊椎動(dòng)物的肺、膀胱、骨及背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)神經(jīng)元等部位發(fā)現(xiàn)其表達(dá)[9]。此類通道是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，主要對(duì)Ca2+通透，此外還對(duì)K+、Na+、Mg2+等陽(yáng)離子及對(duì)Cl-也有一定的通透性[3]。Piezo1 在許多經(jīng)常接受機(jī)械刺激的器官中表達(dá)并發(fā)揮功能，如血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中的Piezo1 調(diào)節(jié)血管重塑、瓣膜形態(tài)形成和血壓；成骨細(xì)胞中的Piezo1 過(guò)表達(dá)調(diào)節(jié)骨重塑；肺泡內(nèi)皮細(xì)胞Piezo1 的激活可保護(hù)肺泡-毛細(xì)血管屏障結(jié)構(gòu)的完整性；尿路上皮細(xì)胞中的 Piezo1 感應(yīng)到尿液堆積而產(chǎn)生的管壁拉伸刺激后啟動(dòng)排尿反射并促進(jìn)排尿等[10]。除此之外，Piezo1 的基因突變還可導(dǎo)致人類各個(gè)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，如脫水遺傳性干細(xì)胞癥、先天性淋巴發(fā)育不良以及乳腺癌的進(jìn)展等[11]。

Yoda1 是目前已知唯一的Piezo1 特異性激活劑[12]。Syeda 等[13]通過(guò)細(xì)胞電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)Yoda1 可顯著影響Piezo1 的敏感性，同時(shí)也可通過(guò)穩(wěn)定已開(kāi)放的通道減緩失活動(dòng)力學(xué)，甚至在沒(méi)有機(jī)械刺激的情況下，也可引起輕微的Piezo1 激活。Piezo1 的抑制劑有很多，包括釕紅、淀粉樣蛋白β、飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸以及GsMTx4 等，其中GsMTx4是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的Piezo1抑制劑之一。GsMTx4 是一種蜘蛛毒液肽，可選擇性地抑制屬于Piezo 和TRP 通道家族的機(jī)械敏感性陽(yáng)離子通道[12]。此外，Velasco-Estevez 等[14]研究證實(shí)GsMTx4 可抑制溶血磷脂酰膽堿(lyso-phosphatidylcholine, LPC)刺激Piezo1 引起的脫髓鞘作用及神經(jīng)元損傷，同時(shí)GsMTx4 還可抑制LPC 所誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。GsMTx4 是一種重要的藥理學(xué)工具，在未來(lái)研究Piezo1 的生理學(xué)功能中至關(guān)重要。

二、巨噬細(xì)胞與炎癥反應(yīng)

巨噬細(xì)胞是體內(nèi)吞噬作用最強(qiáng)的細(xì)胞，具有高度可塑性，在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中主要發(fā)揮吞噬和抗原提呈作用，同時(shí)還參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、血管生成等病理生理過(guò)程。受到刺激的巨噬細(xì)胞可極化為經(jīng)典型巨噬細(xì)胞（M1 型、促炎型巨噬細(xì)胞）和替代性活化巨噬細(xì)胞（M2 型、抗炎型巨噬細(xì)胞）[15]。M1 型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌促炎性細(xì)胞因子和趨化因子（白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-12 等），并專職提呈抗原，參與正向免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫監(jiān)視的功能[16]。M2 型巨噬細(xì)胞僅有較弱抗原提呈能力，并通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10 或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β) 等下調(diào)免疫應(yīng)答，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[17]。機(jī)體在發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞所處物理環(huán)境會(huì)發(fā)生顯著改變，進(jìn)而刺激巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的機(jī)械敏感性受體，引起相應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活表現(xiàn)出免疫應(yīng)答反應(yīng)。

三、Piezo1 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)

1.信號(hào)通路

（1） Piezo1-CaMKII-Mst1/2-Rac1：巨噬細(xì)胞是一類具有吞噬作用的特殊免疫細(xì)胞。在細(xì)胞感染期間，巨噬細(xì)胞表面的Toll 樣受體(Toll-like receptors,TLR)可識(shí)別入侵的微生物從而引起先天免疫應(yīng)答反應(yīng)。有研究表明，由TLR 激活的Hippo 激酶Mst1和Mst2 (Mst1/2)在巨噬細(xì)胞抗炎反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[18]。Geng 等[19]使用大腸桿菌處理骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞(bone marrow-derived macrophages, BMDM)時(shí)發(fā)現(xiàn)Piezo1 與TLR4 的顯影高度重合。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在感染性腹膜炎小鼠中構(gòu)建盲腸結(jié)扎穿刺模型(cecum ligation and puncture, CLP)可致80%的Piezo1 敲除小鼠死亡，而僅有40%的Piezo1 野生型小鼠死亡。同時(shí)可觀察到Piezo1 敲除小鼠的脾臟、肺、肝臟和腎臟的細(xì)菌感染顯著高于Piezo1 野生型小鼠。這些結(jié)果表明，Piezo1 可能是通過(guò)調(diào)控TLR4 信號(hào)活化Mst1/2，從而調(diào)控巨噬細(xì)胞抗炎反應(yīng)而發(fā)揮作用。

Piezo1 是一種主要對(duì)Ca2+通透的離子通道，激活后促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)，Yoda1 可加速這一進(jìn)程[20]。鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶II (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它可以磷酸化細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白從而使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度提高[21]。當(dāng)用Yoda1處理生長(zhǎng)在無(wú)鈣培養(yǎng)基的BMDM 時(shí)，結(jié)果顯示Mob1（Mst 生理底物）磷酸化減少，表明細(xì)胞外鈣的去除可抑制Yoda1 誘導(dǎo)的Mst1/2 活化。這些結(jié)果提示Ca2+是Piezo1 激活激酶Mst1/2 的重要第二信使。當(dāng)用自分泌肽-2 相關(guān)抑制肽（autocamtide-2-related inhibitory peptide, TFA，一種高度特異性和強(qiáng)效的CaMKII 抑制劑）處理巨噬細(xì)胞，結(jié)果表明抑制CaMKII 可消除Yoda1 對(duì)Piezo1 的激活作用[19]。這些結(jié)果表明，機(jī)械激活的離子通道Piezo1 通過(guò)鈣信號(hào)誘導(dǎo)的CaMKII-Mst1/2 軸的激活來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的殺菌活性。

巨噬細(xì)胞的吞噬作用主要取決于肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重組。這一過(guò)程受小GTP 酶蛋白家族的調(diào)節(jié)。Rac1 是小GTP 酶蛋白家族的代表性分子，當(dāng)使用Yoda1 處理BMDM 時(shí)發(fā)現(xiàn)只有Rac1 被激活，并且激活的程度在Piezo1 缺陷型和野生型小鼠中有顯著差異，但是在Mst1/2 缺陷的BMDM 中施加Yoda1處理后并沒(méi)有觀察到野生型BMDM 中Rac1-GTP（Rac1 的活化形式）量的增加[19]。這些結(jié)果表明，Piezo1 通過(guò)激活巨噬細(xì)胞Mst1/2，從而調(diào)控Rac1介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌的作用。脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)刺激或大腸桿菌感染促進(jìn)了相應(yīng)的TLR4 受體與機(jī)械傳感器Piezo1 的結(jié)合，以誘導(dǎo)鈣內(nèi)流，激活CaMKII-Mst1/2-Rac1 軸來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的殺菌活性。抑制CaMKII 或敲除Mst1/2或Rac1 會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌清除率降低，可產(chǎn)生與Piezo1缺乏相同的后果[19]。

以上研究表明，細(xì)菌感染或LPS 刺激時(shí)，巨噬細(xì)胞的Piezo1 活化可通過(guò)介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而激活胞內(nèi)CaMKII-Mst1/2-Rac1 通路調(diào)控巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免受損害（見(jiàn)圖1）。

圖1 Piezo1 信號(hào)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)示意圖

（2）Piezo1-AKT-GSK3β-Ccnd1：巨噬細(xì)胞在接受機(jī)械刺激并向M1 型轉(zhuǎn)化后，可在局部炎癥微環(huán)境中發(fā)揮調(diào)節(jié)正畸牙齒移動(dòng)(orthodontic tooth movement, OTM)的作用[22]。Xu 等[23]構(gòu)建了OTM 模型，并通過(guò)該模型發(fā)現(xiàn)機(jī)械刺激可在人和小鼠中顯著誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖，并且上調(diào)BMDM 中Piezo1 的表達(dá)參與炎癥反應(yīng)。使用Piezo1 抑制劑或者敲除Piezo1 可減少巨噬細(xì)胞增殖進(jìn)而延緩OTM，減弱殺菌活性。

Cyclin D1 (Ccnd1)是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞周期不可或缺的蛋白質(zhì)，是Piezo1 激活的AKT-GSK3β 通路的潛在下游靶因子，通過(guò)增強(qiáng)Rb 磷酸化促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用[23]。Xu 等[23]在Ccnd1 敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠中研究發(fā)現(xiàn)， Ccnd1 敲除可降低機(jī)械力刺激所致的巨噬細(xì)胞活化及Rb 磷酸化，抑制牙周巨噬細(xì)胞的增殖，進(jìn)而延遲OTM，而Ccnd1 的過(guò)表達(dá)可明顯刺激巨噬細(xì)胞增殖，從而逆轉(zhuǎn)因Piezo1 拮抗劑GsMTx4 抑制的巨噬細(xì)胞殺菌能力。當(dāng)BMDM 受機(jī)械刺激后，Piezo1 活化導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高，可激活下游AKT-GSK3β-Ccnd1 軸促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖，該增殖是OTM 期間巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵過(guò)程（見(jiàn)圖1）。

（3）Piezo1-YAP：最近的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的變化和細(xì)胞因子的分泌是促進(jìn)成骨和血管生成的潛在機(jī)制[24]。在骨科手術(shù)中，生物材料置入會(huì)刺激巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而產(chǎn)生炎癥-組織增殖-組織成熟這一連續(xù)的先天免疫反應(yīng)[25]。有研究表明，M1 巨噬細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)促進(jìn)血管的萌發(fā)和延伸。M2 巨噬細(xì)胞分泌血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(platelet derived growth factor-BB, PDGF-BB)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 (bone morphogenetic proteins-2, BMP-2)有助于血管成熟、穩(wěn)定和成骨[25]。Luo 等[25]研究提示骨置入材料在早期可將巨噬細(xì)胞極化為促炎型(M1)，而在后期可將巨噬細(xì)胞極化為抗炎型(M2)，從而在更大程度上促進(jìn)骨缺損中的成熟骨的形成。巨噬細(xì)胞的抗炎型增加（即M2 多于M1），最終可緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

靜息狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞內(nèi)LATS1/2 可調(diào)控YAP磷酸化并抑制其生物學(xué)活性。當(dāng)細(xì)胞接受刺激后可致YAP 發(fā)生去磷酸化并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)[25]。Tang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)用Ti2448 預(yù)處理的巨噬細(xì)胞可通過(guò)增加PDGF-BB和BMP-2 分泌，顯著促進(jìn)血管生成和成骨分化，從而證實(shí)Ti2448 通過(guò)Piezo1-YAP 信號(hào)軸介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化和相關(guān)細(xì)胞因子分泌促進(jìn)血管生成和成骨。在對(duì)生物置入性材料表面培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞進(jìn)行免疫熒光染色和免疫印跡后也發(fā)現(xiàn)表面的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出高Piezo1 和YAP 表達(dá)。該研究提示，當(dāng)巨噬細(xì)胞表面的Piezo1 通道受到植入性材料的刺激后，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中被LATS1/2 抑制的磷酸化的YAP發(fā)生去磷酸化并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，進(jìn)而促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞向M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，釋放PDGF-BB 和BMP-2 調(diào)控炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)血管生成和成骨作用（見(jiàn)圖1）。

（4）Piezo1-JNK1-mTOR：小膠質(zhì)細(xì)胞在受到LPS 刺激后可引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。Liu 等[27]在高糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，在不存在GsMTx4 的情況下，較高濃度的葡萄糖顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。若給予GsMTx4 的干預(yù)，則顯著增加了高濃度葡萄糖(≥60 mM)組中炎性介質(zhì)的水平，并且葡萄糖濃度越高，GsMTx4 的作用越顯著。有研究表明，JNK1 和mTOR 信號(hào)通路是參與細(xì)胞生存、增殖、運(yùn)動(dòng)和分化的主要分子機(jī)制，且這兩種通路均受細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)調(diào)節(jié)，并已被證明參與Piezo1 的下游機(jī)制[28]。Liu 等[27]研究JNK1和mTOR 通路在依賴Ca2+增加的Piezo1 下游機(jī)制中的作用，結(jié)果顯示隨著葡萄糖濃度的增加，細(xì)胞合成代謝反應(yīng)降低，表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的升高以及JNK1 和mTOR 的表達(dá)水平逐漸降低，當(dāng)給予GsMTx4 的干預(yù)可增加JNK1 和mTOR 的表達(dá)，抵消高糖和LPS 的聯(lián)合作用，增加促炎介質(zhì)釋放，恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞功能。因此抑制Piezo1 通道減少Ca2+內(nèi)流可通過(guò)JNK1-mTOR 信號(hào)通路減少高糖細(xì)胞毒性并恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)（見(jiàn)圖1）。

2.有氧糖酵解

有氧糖酵解是將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸的過(guò)程，若該過(guò)程受到抑制則可影響巨噬細(xì)胞活化后的許多功能，如細(xì)胞因子分泌、吞噬作用等。有研究表明，M1 巨噬細(xì)胞的激活可導(dǎo)致代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒庖鹧装Y反應(yīng)[29]。當(dāng)巨噬細(xì)胞所處微環(huán)境發(fā)生變化后，其表面的Piezo1 被激活將機(jī)械刺激信號(hào)轉(zhuǎn)化為由Ca2+內(nèi)流引起的免疫反應(yīng)和代謝狀態(tài)的改變。Leng 等[30]針對(duì)無(wú)鈣培養(yǎng)基中的BMDM施加Yoda1 處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中HIF-1α（調(diào)節(jié)多種糖酵解相關(guān)基因表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄因子）及其核HIF-1α 蛋白水平降低，有氧糖酵解以及炎癥因子分泌水平下降，產(chǎn)生與Piezo1 缺陷BMDM 相似的效應(yīng)，提示HIF-1α 在Ca2+誘導(dǎo)的糖酵解代謝中的關(guān)鍵作用。

既往的研究證實(shí)由Piezo1 激活誘導(dǎo)的CaMKII激活參與維持HIF-1α 穩(wěn)定[31]。Leng 等[30]發(fā)現(xiàn)LPS刺激可顯著促進(jìn)正常BMDM 中的CaMKII 磷酸化以及HIF-1α 水平的升高，施加KN93（CaMKII 酶活性抑制劑）處理后則產(chǎn)生相反結(jié)果。在使用siHIF-1α阻斷BMDM 中HIF-1α 的翻譯后，可觀察到HIF-1α的下調(diào)消除了正常BMDM 和Piezo1 缺陷BMDM之間的差異。多種實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)細(xì)胞微環(huán)境發(fā)生變化后，首先引起Piezo1 的激活增加Ca2+內(nèi)流，通過(guò)Ca2+-CaMKII-HIF-1α 軸使HIF-1α 易位到細(xì)胞核并啟動(dòng)多個(gè)糖酵解基因的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，最終實(shí)現(xiàn)吞噬殺菌的作用（見(jiàn)圖1）。

四、展望

Piezo1 是新型哺乳動(dòng)物機(jī)械門(mén)控陽(yáng)離子通道，是重要的膜蛋白，在機(jī)械刺激引起巨噬細(xì)胞環(huán)境變化從而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Piezo1 將機(jī)械損傷信號(hào)轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞內(nèi)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以驅(qū)動(dòng)炎癥的發(fā)生。目前的研究表明，Piezo1 藥物可作為治療機(jī)械應(yīng)激相關(guān)免疫炎癥疾病的潛在靶點(diǎn)，是預(yù)防炎癥的有力手段。但是，限于目前的研究水平，Piezo1 的藥理作用仍然局限于溶解度和穩(wěn)定性較差的低親和力藥物，如Yoda1 和GsMTx4，而這些藥物并不適用于體內(nèi)[20]。因此，需要研究人員做更多的工作來(lái)找到更多的治療藥物。

在外周感覺(jué)系統(tǒng)中，Piezo 是研究機(jī)械疼痛傳導(dǎo)最有潛力的通道。既往的研究表明Piezo2 主要存在于背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)等初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元，參與部分機(jī)械疼痛反應(yīng)，但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1 的mRNA 可在小鼠DRG 神經(jīng)元中表達(dá)，并且證實(shí)Yoda1 通過(guò)激活DRG 神經(jīng)元中的Piezo1，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣的增加[32]。這些研究提示Piezo1 可能參與調(diào)控疼痛的過(guò)程。因此，進(jìn)一步研究Piezo1在疼痛中的調(diào)控作用，可能為臨床治療疼痛提供一潛在靶位。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。