丁建華

(開(kāi)封市兒童醫(yī)院 兒科內(nèi)三科,河南 開(kāi)封 475200)

川崎病是兒童常見(jiàn)的急性自限性血管炎,病程呈自限性,多數(shù)患兒預(yù)后良好,但少部分可伴發(fā)冠狀動(dòng)脈病變,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)后天性心臟病,早期治療十分重要。免疫球蛋白是治療兒童川崎病主要藥物之一,能夠減輕患兒癥狀,抑制或減少冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生[1]。目前免疫球蛋白第2次沖擊治療廣泛用于免疫球蛋白無(wú)應(yīng)答的川崎病患兒中,但仍有部分患兒治療效果不佳[2]。糖皮質(zhì)激素可通過(guò)多種信號(hào)通路起到抗炎作用,進(jìn)而減少川崎病引起的心血管損害,有利于改善患兒預(yù)后[3-4]。激素序貫療法是通過(guò)調(diào)整糖皮質(zhì)激素的用法用量,保證藥物治療效果,并減少藥物劑量,進(jìn)而減少不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合激素序貫療法的特點(diǎn),本研究觀察激素序貫療法聯(lián)合免疫球蛋白治療兒童川崎病的臨床效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),前瞻性選擇2022年1—12月醫(yī)院收治的100例經(jīng)免疫球蛋白治療無(wú)應(yīng)答的川崎病患兒?；純杭覍俸炇鹬橥鈺?shū)。納入標(biāo)準(zhǔn):川崎病符合《兒科學(xué)(第9版)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);發(fā)熱5～10 d;年齡≤6歲。排除標(biāo)準(zhǔn):入組前接受針對(duì)川崎病的特異性治療;既往有川崎病病史;入組前使用過(guò)免疫制劑或糖皮質(zhì)激素藥物;合并惡性腫瘤或先天性心臟病;合并嚴(yán)重肝、腎功能不全;存在抗免疫球蛋白A抗體的選擇性免疫球蛋白A缺乏;有全身性真菌感染、水痘感染或結(jié)核、麻疹等無(wú)法控制的感染;合并胃腸道潰瘍、高血壓、高血糖、免疫缺陷等疾病;對(duì)免疫球蛋白或糖皮質(zhì)激素過(guò)敏。

按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組,各50例。觀察組男31例,女19例;年齡1～6歲,平均(3.42±0.97)歲;體溫38.2～41 ℃,平均(39.27±0.78)℃。對(duì)照組男30例,女20例;年齡1～6歲,平均(3.34±0.92)歲;體溫38.5～40.8 ℃,平均(39.33±0.85)℃。兩組患兒一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

(1)基礎(chǔ)治療?；颊呔邮艹Ｒ?guī)藥物治療,包括抗血小板聚集及護(hù)肝、補(bǔ)充液體等。經(jīng)常規(guī)治療后出現(xiàn)免疫球蛋白無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象的患兒繼續(xù)接受后續(xù)治療。(2)對(duì)照組?；A(chǔ)治療無(wú)效后再次接受免疫球蛋白沖擊治療,靜脈注射靜注人免疫球蛋白(pH4)(上海萊士血液制品股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S10980061),每次2.0 g·kg-1,單次輸注,治療2周。(3)觀察組。在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受激素序貫治療。靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(重慶華邦制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143136),每日1次,每次2 mg·kg-1,連續(xù)輸注5 d,第6天起改為口服甲潑尼龍片(津藥藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224),每日1次,每次2 mg·kg-1,連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床癥狀消退時(shí)間:退熱、黏膜充血消失、淋巴結(jié)腫大消退、手足硬腫消退時(shí)間。(2)炎癥指標(biāo)及細(xì)胞因子:采集患兒空腹靜脈血10 mL,取2 mL抗凝處理后,使用紅細(xì)胞沉降率測(cè)定儀測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR);另取3 mL,使用血細(xì)胞分析儀測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC);剩余5 mL,離心10 min,轉(zhuǎn)速4 000 r·min-1,半徑8 cm,使用酶聯(lián)免疫分析儀測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平,儀器與配套試劑盒購(gòu)自嘉興科瑞迪醫(yī)療器械。(3)不良反應(yīng):記錄患兒治療期間嘔吐、腹瀉、過(guò)敏、肝功能異常情況。(4)心血管損害:治療結(jié)束后,隨訪12周,以電話隨訪為主,門(mén)診隨訪為輔,記錄隨訪期間心血管損害發(fā)生情況,如冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、心包積液、心肌炎、心律失常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀消退時(shí)間

觀察組癥狀消退時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組癥狀消退時(shí)間比較

2.2 炎癥指標(biāo)

治療后,兩組CRP、ESR、WBC低于治療前,觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組炎癥指標(biāo)比較

2.3 細(xì)胞因子

治療后,兩組MMP-9、VEGF低于治療前,觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組細(xì)胞因子水平比較

2.4 不良反應(yīng)

兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n,%)

2.5 心血管損害情況

隨訪12周,觀察組3例發(fā)生心血管損害,發(fā)生率為6.00%;對(duì)照組發(fā)生11例,發(fā)生率為22.00%。觀察組心血管損害發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=5.316,P=0.021)。

3 討論

川崎病以全身中小血管非特異性反應(yīng)為特征,可引起冠狀動(dòng)脈損害,嚴(yán)重可發(fā)生心力衰竭、缺血性心肌病等,增加病死風(fēng)險(xiǎn)[5]。臨床治療川崎病首選免疫球蛋白,可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞抗體,減少致炎反應(yīng)的抗體,并且能抑制單核-巨噬細(xì)胞表面Fc受體,發(fā)揮抗炎作用,減輕川崎病患兒炎癥反應(yīng)[6]。同時(shí)免疫球蛋白還能激活免疫細(xì)胞,達(dá)到治療目的[7]。但部分川崎病患兒存在免疫球蛋白無(wú)應(yīng)答,且再次接受免疫球蛋白沖擊治療后效果并不理想。

甲潑尼龍具有抗炎、抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張、減輕組織損傷等多種藥理作用,適用于川崎病早期的治療中[8]。本研究發(fā)現(xiàn),激素序貫療法聯(lián)合免疫球蛋白治療川崎病,可促進(jìn)患兒癥狀改善,并減輕炎癥反應(yīng)。分析原因在于,糖皮質(zhì)激素可作用于糖皮質(zhì)激素受體,阻斷其活化,并穩(wěn)定細(xì)胞膜,進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng),減輕川崎病患兒血管炎癥狀[9]。同時(shí)糖皮質(zhì)激素還能夠影響炎癥因子核因子的活性,減少炎癥細(xì)胞因子的釋放,并促進(jìn)抗炎因子的釋放,進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)[10]。因此激素序貫療法聯(lián)合免疫球蛋白治療帶來(lái)的抑制炎癥效果更佳。

MMP-9為MMPs家族成員,與血管損傷疾病相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn),激素序貫療法聯(lián)合免疫球蛋白可降低川崎病患兒血清MMP-9水平。這可能是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞,減少白細(xì)胞介素等多種促炎因子的釋放,進(jìn)而降低MMP-9的表達(dá)[12]。VEGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞游戲分裂,增加冠狀動(dòng)脈通透性,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞胞外基質(zhì)改變,進(jìn)而促進(jìn)血管生長(zhǎng),引起微血管擴(kuò)張,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生[13]。本研究發(fā)現(xiàn),激素序貫療法聯(lián)合免疫球蛋白可下調(diào)川崎病患兒血清VEGF表達(dá)?？紤]是由于糖皮質(zhì)激素經(jīng)靜脈或口服后,可結(jié)合患兒體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體,形成激素-受體復(fù)合物,作用于靶基因中的激素反應(yīng)元件,再由多種信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)靶基因的表達(dá)發(fā)揮調(diào)控作用,進(jìn)而減少VEGF的分泌,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,減輕冠狀動(dòng)脈血管損傷[14]。

但使用糖皮質(zhì)激素治療也存在一定風(fēng)險(xiǎn),包括藥物不良反應(yīng)、增加冠狀動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn),兩組不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示聯(lián)合治療方案安全性可。這是因?yàn)榧に匦蜇灟煼ㄍㄟ^(guò)前期靜脈注射,中后期改為口服,減少輸液對(duì)兒童血管的破壞,進(jìn)而不增加不良反應(yīng)。最后本研究比較了兩組患兒隨訪12周心血管損害情況,發(fā)現(xiàn)激素序貫療法聯(lián)合免疫球蛋白治療川崎病,可減少心血管損傷的發(fā)生?？紤]與糖皮質(zhì)激素通過(guò)下調(diào)MMP-9、VEGF表達(dá)、減輕冠狀動(dòng)脈血管損傷有關(guān)。本研究也存在一定局限性,如未對(duì)比激素序貫療法與常規(guī)激素用法的區(qū)別,此外本研究中患兒免疫球蛋白使用時(shí)間存在差異,可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚,仍需進(jìn)一步展開(kāi)研究加以驗(yàn)證。

4 結(jié)論

激素序貫療法聯(lián)合免疫球蛋白治療川崎病免疫球蛋白無(wú)應(yīng)答的患兒,可加快患兒癥狀改善時(shí)間,減輕患兒炎癥反應(yīng),降低MMP-9、VEGF表達(dá),降低心血管損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且安全性好。