胡瑞華

(濮陽市人民醫(yī)院 感染性疾病科,河南 濮陽 457000)

機體持續(xù)感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)可引起慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB),且部分患者在急性損傷或其他誘因作用下,可短期內(nèi)發(fā)生肝功能失代償,最終形成慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF),病死率較高[1-2]。因此,尋找與HBV相關(guān)ACLF(HBV-related ACLF,HBV-ACLF)發(fā)生發(fā)展相關(guān),且可預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的標(biāo)志物,對選擇治療手段,改善預(yù)后十分重要。HBV感染、炎癥反應(yīng)、缺血缺氧損傷、免疫損傷是影響HBV-ACLF發(fā)生發(fā)展的重要因素[3-4]。多配體蛋白聚糖-1(syndecan-1,SDC-1)是危重患者死亡的危險因素,且其可作為監(jiān)測腎、肝功能障礙的標(biāo)志物[5]。E盒結(jié)合鋅指蛋白1(zinc finger E-box-binding homeobox 1,ZEB1)在HBV感染患者中表達(dá)水平升高,其可能影響HBV宮內(nèi)感染[6]。但血清SDC-1、ZEB1水平與HBV-ACLF患者近期預(yù)后的關(guān)系尚不明確。本文通過測定HBV-ACLF患者血清SDC-1、ZEB1水平,探究兩者與患者近期預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。選取濮陽市人民醫(yī)院2020年1月至2022年10月收治的130例HBV-ACLF患者,男87例,女43例,年齡32～68(49.64±12.49)歲。納入同期于本院就診的130例CHB患者,男84例,女46例;年齡32～68歲,平均(48.35±12.30)歲。納入同期健康體檢者130例為對照組,男81例,女49例,年齡32～68(47.82±12.13)歲。3組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):HBV-ACLF患者符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[7]中HBV-ACLF判定標(biāo)準(zhǔn);CHB患者符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[8]中CHB診斷標(biāo)準(zhǔn);HBV-ACLF、CHB患者檢查資料均齊全。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重真菌、細(xì)菌、艾滋病毒、梅毒感染或其他類型肝炎病毒感染;患有藥物性肝病、原發(fā)性硬化性膽管炎、酒精性肝病、免疫性肝病;患有肝癌或其他腫瘤;合并腎功能不全;妊娠女性;失訪的HBV-ACLF患者。

1.2 檢測方法

收集患者入院時及健康體檢者體檢當(dāng)日外周血5～6 mL,室溫靜置約30 min,5 400 r·min-1離心5 min,分離出血清,存于-70 ℃冰箱。利用人SDC-1 ELISA試劑盒、ZEB1 ELISA試劑盒配制SDC-1、ZEB1的標(biāo)準(zhǔn)品溶液,解凍血清,酶標(biāo)儀檢測SDC-1、ZEB1標(biāo)準(zhǔn)品溶液及血清樣本吸光度,繪制SDC-1、ZEB1回歸曲線,根據(jù)SDC-1、ZEB1的回歸方程,計算血清SDC-1、ZEB1水平。

1.3 隨訪方法

對所有HBV-ACLF患者隨訪3個月,隨訪起點為HBV-ACLF患者入院次日,隨訪截至2023年1月或HBV-ACLF患者死亡。根據(jù)隨訪3個月的生存情況將其分為生存組(76例)和死亡組(54例),并收集兩組HBV-ACLF患者年齡、飲酒、男/女比、吸煙、體重指數(shù)、血小板計數(shù)(platelet count,PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)、HBV DNA、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、終末期肝病模型(model of end-stage liver disease,MELD)評分、白蛋白水平等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清SDC-1、ZEB1水平

與對照組相比,其他兩組血清SDC-1、ZEB1水平升高(P<0.05);與CHB組相比,HBV-ACLF組患者血清SDC-1、ZEB1水平升高(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清SDC-1、ZEB1水平比較

2.2 不同預(yù)后HBV-ACLF患者一般資料及血清SDC-1、ZEB1水平

與生存組相比,死亡組HBV-ACLF患者白蛋白降低(P<0.05),血清SDC-1、ZEB1水平及MELD評分升高(P<0.05),年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、PLT、WBC、HBV DNA、AST、ALT組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同預(yù)后HBV-ACLF患者一般資料及血清SDC-1、ZEB1水平比較

2.3 Cox回歸分析HBV-ACLF患者預(yù)后的影響因素

以HBV-ACLF患者是否死亡(否=0,是=1)為因變量,以白蛋白、MELD評分、SDC-1、ZEB1為自變量,行Cox回歸分析,結(jié)果顯示MELD評分、SDC-1、ZEB1是HBV-ACLF患者死亡的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響HBV-ACLF患者預(yù)后的Cox回歸分析

2.4 血清SDC-1、ZEB1、MELD評分對HBV-ACLF患者預(yù)后的評估價值

ROC曲線顯示,血清SDC-1、ZEB1、MELD評分聯(lián)合預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.966,高于三者單獨預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的AUC(分別為0.864、0.886、0.850),且三者聯(lián)合預(yù)測敏感度、特異度高。見表4。

表4 血清SDC-1、ZEB1、MELD評分對HBV-ACLF患者預(yù)后的預(yù)測效能

3 討論

ACLF是一種危重肝病,其可表現(xiàn)為肝性腦病、凝血功能障礙、黃疸,進(jìn)展快,預(yù)后差[9-10]。HBV是導(dǎo)致ACLF的重要因素,HBV-ACLF在肝衰竭中占比高,病死率高[11]。此外,臨床多采用MELD評估肝病患者預(yù)后,但其評估價值有限,因此,需尋找更為有效的評估HBV-ACLF患者預(yù)后的方法。

SDC-1是一種跨膜糖蛋白,其可調(diào)節(jié)組織修復(fù),介導(dǎo)細(xì)胞黏附,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),維持黏膜屏障功能,募集白細(xì)胞,影響炎癥反應(yīng),與休克、慢性阻塞性肺疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)[12-13]。SDC-1在感染性休克中呈高水平,檢測血漿SDC-1水平有利于臨床評估感染性休克患者病情及預(yù)后[14]。盛莉等[15]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生肝癌的肝硬化患者中血清SDC-1水平較高,且SDC-1可輔助預(yù)測肝癌患者預(yù)后。本研究顯示,對照組、CHB組、HBV-ACLF組血清SDC-1水平依次升高,與其在感染性休克[14]、肝癌[15]中的趨勢一致,提示SDC-1可能與CHB、HBV-ACLF病理變化關(guān)系密切,推測HBV感染人體后,宿主產(chǎn)生抵御機制,SDC-1通過調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)進(jìn)而影響CHB、HBV-ACLF病理發(fā)展,或機體感染HBV后,機體產(chǎn)生炎癥介質(zhì),SDC-1通過影響炎癥反應(yīng),進(jìn)而影響HBV-ACLF進(jìn)展。進(jìn)一步研究,死亡組患者血清SDC-1水平高于生存組,提示SDC-1可能與患者預(yù)后有關(guān)。本研究顯示血清SDC-1預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的AUC為0.864,當(dāng)血清SDC-1水平較高時,患者死亡風(fēng)險較高,提示血清SDC-1對患者預(yù)后有一定預(yù)測價值。

ZEB1是一種轉(zhuǎn)錄因子,其參與胚胎發(fā)育,影響炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,與肝纖維化、肝癌等發(fā)展過程相關(guān)[16-17]。近期研究顯示,ZEB1在肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中呈高表達(dá),其可促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖、抑制HCC細(xì)胞凋亡,可能是治療HCC的潛在靶點[18]。ZEB1在酒精性肝病中表達(dá)上調(diào),通過影響肝臟脂質(zhì)積累、炎癥反應(yīng)影響酒精性肝病進(jìn)程[19]。本研究中HBV-ACLF患者血清ZEB1水平高于CHB患者、健康體檢者,與其在HCC[18]、酒精性肝病[19]中的趨勢相似,提示ZEB1可能參與HBV-ACLF病變過程。分析原因,ZEB1可能通過影響上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)肝損傷,從而在HBV-ACLF中發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示,死亡HBV-ACLF患者血清ZEB1水平高于生存患者,血清ZEB1預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的AUC為0.886,當(dāng)血清ZEB1水平>7.54 μg·L-1時,患者死亡風(fēng)險較大,提示ZEB1可能影響HBV-ACLF患者預(yù)后,可能是預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。

既往研究顯示,MELD評分可用于評估HBV-ACLF患者預(yù)后[20]。本研究顯示,死亡組HBV-ACLF患者M(jìn)ELD評分高于生存組,與李艷艷等[20]研究結(jié)果相符,且MELD評分預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的AUC為0.850,當(dāng)MELD評分>28.20分時,HBV-ACLF患者死亡風(fēng)險大,提示MELD評分可作為預(yù)測HBV-ACLF患者死亡的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,SDC-1、ZEB1、MELD評分聯(lián)合預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的AUC為0.966,敏感度為96.3%,高于三者單獨預(yù)測的AUC、敏感度,且特異性可達(dá)85.5%,提示三者聯(lián)合可提高對HBV-ACLF患者預(yù)后預(yù)測的敏感度,增加對HBV-ACLF患者預(yù)后的預(yù)測價值,為臨床判斷HBV-ACLF患者預(yù)后提供更為有效的方法。Cox回歸顯示,血清SDC-1、ZEB1水平、MELD評分升高增加HBV-ACLF患者死亡風(fēng)險,這提示及時監(jiān)測患者血清SDC-1、ZEB1水平,確定MELD評分,可能有助于臨床預(yù)防HBV-ACLF患者死亡。

4 結(jié)論

HBV-ACLF患者血清SDC-1、ZEB1水平較高,二者均與HBV-ACLF患者近期預(yù)后有關(guān),且血清SDC-1、ZEB1與MELD評分聯(lián)合可較好地預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后。