王淑麗,李紅娟,陳玲靈,劉會敏,田曉娜

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科,河南 鄭州 450000)

腫瘤細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)是中晚期卵巢癌的常見治療方式,可有效縮小腫瘤病灶,緩解腫瘤壓迫所致的腹脹、便秘、疼痛等不適癥狀,提高生存質(zhì)量,且為后期化療方案的應(yīng)用做好準(zhǔn)備[1]。但因CRS無法根治性去除完整腫瘤病灶,故卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)率非常高,而復(fù)發(fā)會致使患者再次出現(xiàn)腹脹、腹痛等癥狀,不僅增加患者痛苦,還會增加治療難度,增加病死率[2]。因此,積極了解卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素,并從影響因素出發(fā)構(gòu)建相關(guān)列線圖風(fēng)險預(yù)測模型具有重要意義。基于此,本研究通過對比經(jīng)CRS治療后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)卵巢癌患者病歷資料,探討影響因素并構(gòu)建卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型,以為臨床制定預(yù)防CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的治療方案提供新方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2019年6月至2022年6月在鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院接受CRS治療后1 a內(nèi)復(fù)發(fā)的52例卵巢癌患者為發(fā)生組,另選取同期于醫(yī)院接受CRS治療后1 a內(nèi)未復(fù)發(fā)的52例卵巢癌患者病歷資料為未發(fā)生組。(1)選取標(biāo)準(zhǔn):卵巢癌符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(第四版)》[3]中診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)術(shù)后病理證實;符合《復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤的診治規(guī)范(建議)》[4]中標(biāo)準(zhǔn);首次接受CRS治療,且術(shù)后均已接受4～6周期的紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療;FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期;臨床病歷資料完整且資料閱讀經(jīng)患者或家屬同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤;合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙;術(shù)后1 a內(nèi)全因病死。

患者術(shù)后出現(xiàn)以下1項或2項及以上標(biāo)準(zhǔn)者即可考慮存在卵巢癌復(fù)發(fā):患者出現(xiàn)不明原因腸梗阻;影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶或術(shù)后殘留病灶增長;出現(xiàn)胸腹水;腫瘤標(biāo)志物增長;可疑病灶病理活檢結(jié)果陽性。

1.2 資料收集

研究者通過查閱鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集所有患者年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、腫瘤直徑、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、卵巢癌家族遺傳史(有、無)、疾病類型[卵巢上皮樣癌、卵巢惡性生殖細胞腫瘤、其他(如惡性性索間質(zhì)腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤)]、腫瘤分化程度(低分化、中分化、高分化)、病理類型(黏液性、子宮內(nèi)膜樣、漿液性)、FIGO分期(Ⅲ、Ⅳ期)、合并基礎(chǔ)性疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)、術(shù)前腫瘤標(biāo)志物[糖類抗原(carbohydrate antigen 125,CA125)、人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)、甲胎蛋白]、術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)[白蛋白(albumin,ALB)、乳酸脫氫酶等]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

發(fā)生組有糖尿病史占比、術(shù)前CA125、術(shù)前HE4水平高于未發(fā)生組,術(shù)前ALB水平低于未發(fā)生組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間分娩次數(shù)、疾病類型等其他資料對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

2.2 卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

將卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)作為因變量(未發(fā)生=0,發(fā)生=1),將糖尿病史、術(shù)前CA125、術(shù)前HE4、術(shù)前ALB作為自變量(具體賦值見表2),經(jīng)logistic回歸分析顯示,糖尿病、術(shù)前CA125、術(shù)前HE4、術(shù)前ALB是卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(P<0.05)。詳見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

2.3 卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型構(gòu)建

根據(jù)表3中l(wèi)ogistic回歸系數(shù)構(gòu)建卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型,采用Bootstrap法對列線圖進行內(nèi)部驗證,C-index=0.904,證明該模型具有良好區(qū)分度。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示該模型擬合良好(P=0.327)。繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,如圖2,校準(zhǔn)曲線和Y-X直線相近,模型一致性良好。繪制預(yù)測模型的ROC曲線,列線圖風(fēng)險預(yù)測模型評估卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC為0.904,AUC的95%CI為0.846～0.963(P<0.001),特異度為0.808,敏感度為0.885,約登指數(shù)為0.693,評估價值高。以凈收益率為縱坐標(biāo),閾概率為橫坐標(biāo),繪制決策曲線顯示,當(dāng)閾概率為0～1.0時,凈收益率>0,提示本列線圖風(fēng)險預(yù)測模型具有較好臨床應(yīng)用價值,如圖3。

CRS為腫瘤細胞減滅術(shù)。

圖2 風(fēng)險圖校準(zhǔn)曲線

CRS為腫瘤細胞減滅術(shù)。

復(fù)發(fā)實用性評價決策曲線圖

3 討論

約43.85%的晚期上皮性卵巢癌患者CRS術(shù)后1 a 內(nèi)復(fù)發(fā)[5]。卵巢癌患者CRS術(shù)后2 a內(nèi)復(fù)發(fā)率高達63.55%[6]。因此,探討可預(yù)測卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測模型具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示,有糖尿病史、術(shù)前高水平CA125、術(shù)前高水平HE4、術(shù)前低水平ALB是卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素?？赡芘c如下原因有關(guān)。糖尿病史:糖尿病患者體內(nèi)長期的高血糖水平可通過上調(diào)腫瘤細胞血管內(nèi)皮生長因子表達和激活胰島素樣生長因子-1活性,使腫瘤細胞增殖、分化,增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[7]。此外,糖尿病患者普遍伴有免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂,可導(dǎo)致介導(dǎo)細胞免疫的T細胞亞群對惡性腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能減弱,繼而使CRS術(shù)后部分殘存癌細胞可順利逃逸宿主的免疫監(jiān)視而繼續(xù)存活、增殖并形成病灶,增加發(fā)生風(fēng)險[8-9]。CA125:相關(guān)研究表明,CA125是細胞跨膜糖蛋白的一種,可通過與半乳糖凝集素-1的結(jié)合影響機體抗腫瘤T淋巴細胞增殖和活化,繼而介導(dǎo)惡性腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸,增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險[10]。HE4:研究證實,HE4可通過促進卵巢癌細胞分裂增殖、抑制腫瘤細胞凋亡來參與卵巢癌發(fā)生與進展[11]。因此術(shù)前HE4水平越高,代表患者體內(nèi)腫瘤細胞活性越強,則CRS術(shù)后殘存癌細胞越容易被激活,并進一步增殖轉(zhuǎn)移,增加CRS術(shù)后復(fù)發(fā)幾率。此外,相關(guān)研究還證實,HE4還可通過激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶激活通路來誘導(dǎo)腫瘤細胞對紫杉醇、卡鉑等藥物耐藥,繼而降低CRS術(shù)后化療的效果,增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[12-13]。ALB:血清ALB可參與機體營養(yǎng)物質(zhì)的運輸,是反映機體營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo),且ALB越低,代表患者營養(yǎng)狀況越不佳。而機體營養(yǎng)跟免疫功能密切相關(guān),營養(yǎng)水平越低,則易導(dǎo)致患者免疫功能受損,免疫細胞無法有效抑制CRS術(shù)后殘留癌細胞的增長和繁殖,繼而增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[14]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),血清ALB水平還與患者微血管通透性有關(guān),其值越低,多提示患者微血管通透性越強,而這不僅會影響CRS術(shù)后化療藥物進入惡性腫瘤細胞發(fā)揮抗癌功效,還會增加CRS術(shù)后腹腔積液發(fā)生可能,而這些都是卵巢癌術(shù)后高復(fù)發(fā)率的重要原因[15]。值得關(guān)注的是,有研究顯示腫瘤直徑、FIGO分期亦是影響卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素[16]。但本研究結(jié)果中兩組腫瘤直徑、FIGO分期對比無明顯差異,考慮可能為單中心研究、觀察時間短等原因所致,后續(xù)期待進一步擴大樣本來源,并適當(dāng)延長術(shù)后觀察時間,以進一步論證腫瘤直徑、FIGO分期對卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。

4 結(jié)論

為指導(dǎo)臨床更好的評估卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險,本研究基于上述影響因素構(gòu)建卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型,并通過ROC曲線、Bootstrap內(nèi)部驗證法、校準(zhǔn)曲線等統(tǒng)計學(xué)方法評估了預(yù)測模型的區(qū)分度、準(zhǔn)備度及預(yù)測價值,結(jié)果證實基于糖尿病、CA125、HE4、ALB的列線圖預(yù)測模型可較好預(yù)測卵巢癌患者CRS術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。