張嬈嬈,郭科航,卜克,王璐,徐瑞華,王明珠,丁一芮,段文文,劉賢良,翟萌萌,張強(qiáng),鄭亞繪,秦超

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州 450052)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是一種危急的出血性腦血管疾病,多以劇烈頭痛及意識(shí)障礙為主要癥狀。aSAH導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)損傷及多器官衰竭,具有較高的致殘率、病死率。隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步,aSAH的病死率稍降低,但發(fā)病率居高不下,好發(fā)年齡多在65歲以下[1-2]。非老年aSAH患者多數(shù)恢復(fù)良好,但仍有部分患者神經(jīng)功能缺失,致使喪失生活自理能力[3-4]。此外,非老年人群作為家庭經(jīng)濟(jì)支柱,其致殘后加重家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)[5]。因此,針對(duì)非老年aSAH患者影響其預(yù)后的因素值得進(jìn)一步研究。

炎癥反應(yīng)在腦血管疾病中發(fā)揮重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)表明白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞可以作為aSAH結(jié)局預(yù)測(cè)因子[6]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)與全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SⅡ)是血管炎癥的潛在生物標(biāo)志物,并作為急性缺血性腦卒中、頸動(dòng)脈狹窄、心血管危險(xiǎn)分層、深靜脈血栓獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-10]。然而,CRP及SⅡ是否與非老年aSAH臨床預(yù)后相關(guān)仍不清楚。本研究分析了非老年aSAH患者入院時(shí)CRP、SⅡ與預(yù)后的關(guān)系,進(jìn)一步探索其對(duì)非老年aSAH患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集并分析2021年7月至2023年4月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的108例aSAH患者的臨床數(shù)據(jù)資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)病,發(fā)病48 h以內(nèi)入院,入院前未接受藥物、手術(shù)等治療;(2)經(jīng)顱腦數(shù)字減影血管造影或CT血管成像確診為aSAH;(3)年齡18～65歲;(4)隨訪時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并感染性、腫瘤性、免疫性、血液性疾病或近期服用影響白細(xì)胞及血小板藥物;(2)腦內(nèi)血管畸形、創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、動(dòng)靜脈瘺、煙霧病;(3)妊娠或哺乳期婦女;(4)臨床資料不完整。

1.2 研究方法

收集研究對(duì)象的一般臨床資料(性別、年齡、個(gè)人史、既往史)以及Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)、動(dòng)脈瘤大小、責(zé)任動(dòng)脈瘤位置(前循環(huán)動(dòng)脈瘤包括頸內(nèi)動(dòng)脈巖骨段、海綿竇段、眼動(dòng)脈、脈絡(luò)膜前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、前交通動(dòng)脈瘤、后交通動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈分叉動(dòng)脈瘤、遠(yuǎn)段大腦前動(dòng)脈瘤;后循環(huán)動(dòng)脈瘤包括基底動(dòng)脈干動(dòng)脈瘤、小腦上動(dòng)脈瘤、小腦前下動(dòng)脈瘤、小腦后下動(dòng)脈瘤、椎動(dòng)脈動(dòng)脈瘤、基底動(dòng)脈頂端動(dòng)脈瘤、大腦后動(dòng)脈瘤)、動(dòng)脈瘤治療方式(保守、栓塞、夾閉)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(入院血常規(guī)、D-二聚體、CRP等),所有檢測(cè)均由鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科完成,并由此計(jì)算出SⅡ水平,SⅡ?yàn)橹行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)(×109L-1)與血小板計(jì)數(shù)(×109L-1)乘積除以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109L-1)的商。

1.3 預(yù)后評(píng)估和分組

患者出院3個(gè)月后通過(guò)電話或者門診隨訪,根據(jù)改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評(píng)價(jià)患者的功能預(yù)后并進(jìn)行分組。mRS評(píng)分0～6分,共7級(jí),0分表示完全無(wú)癥狀;1分表示雖然有癥狀,但明顯功能障礙,能獨(dú)立完成所有日常工作和生活;2分表示輕度殘疾,不能獨(dú)立完成發(fā)病前所有活動(dòng),但不需他人幫助能照料自己的日常生活;3分表示中度殘疾,雖需部分幫助,但可獨(dú)立行走;4分表示中重度殘疾,不能獨(dú)立行走且日常生活需要?jiǎng)e人幫助;5分表示重度殘疾,臥床以及二便失禁,日常生活完全依賴他人;6分表示死亡。mRS評(píng)分0～2分提示預(yù)后良好,3～6分提示預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用軟件SPSS 26.0和GraphPad Prism 9.5進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn),計(jì)量數(shù)據(jù)根據(jù)分布方式采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。所有在單變量分析中顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)納入多元logistic回歸模型,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析SⅡ、CRP比值對(duì)非老年aSAH患者近期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非老年aSAH不同預(yù)后患者的臨床資料

不同預(yù)后結(jié)局患者的一般臨床資料及單因素分析顯示:共108例非老年aSAH被納入研究,其中男38例(35.2%),女70例(64.8%);前循環(huán)動(dòng)脈瘤63例,后循環(huán)動(dòng)脈瘤45例;動(dòng)脈瘤直徑≥5 mm 58例,直徑<5 mm 50例;手術(shù)治療91例,其中栓塞43例,夾閉48例;預(yù)后良好60例,預(yù)后不良48例。兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、動(dòng)脈瘤位置、D-二聚體等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),Fisher分級(jí)、Hunt-Hess分級(jí)、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、SⅡ差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組非老年aSAH患者臨床資料的單因素分析

2.2 影響非老年aSAH患者預(yù)后不良的多因素回歸分析

二元logistic回歸分析中顯示,Fisher分級(jí)、CRP、SⅡ是aSAH患者3個(gè)月預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2。

表2 影響非老年aSAH患者預(yù)后的多因素logistic回歸分析

2.3 CRP、SⅡ及二者聯(lián)合對(duì)非老年aSAH患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制ROC曲線分析CRP、SⅡ及二者聯(lián)合對(duì)非老年aSAH患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示,CRP、SⅡ均可預(yù)測(cè)非老年aSAH患者預(yù)后不良且二者聯(lián)合的曲線下面積(area under curve,AUC)值最大。見(jiàn)表3。

表3 CRP、SⅡ及二者聯(lián)合對(duì)非老年aSAH患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

aSAH是最致命的腦卒中之一,在全球范圍內(nèi)有較高的發(fā)病率,神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,加重了全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,aSAH是一種主要影響老年人的卒中疾病。然而,在過(guò)去10 a中,非老年人aSAH的發(fā)病率明顯增加[11-12]。與老年人aSAH相比,非老年aSAH患者基礎(chǔ)疾病較少,入院CT掃描時(shí)腦積水、腦室內(nèi)出血的發(fā)生率以及再出血發(fā)生率較低[13],但一些非老年aSAH患者最終致殘,甚至死亡。因此,對(duì)非老年人aSAH預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)十分重要。

Fisher分級(jí)通過(guò)對(duì)CT上表現(xiàn)aSAH出血的部位及程度進(jìn)行評(píng)估。高級(jí)別Fisher分級(jí)與aSAH不良結(jié)局密切相關(guān)[14-15],本研究結(jié)果與之相符。另外,本研究多因素logistic分析結(jié)果提示Fisher分級(jí)為非老年aSAH不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Fisher分級(jí)越高,腦血管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)越大。腦大動(dòng)脈痙攣嚴(yán)重程度與神經(jīng)功能障礙程度呈正相關(guān),而微動(dòng)脈痙攣致使腦組織血液供應(yīng)減少,甚至進(jìn)展為腦梗死。高級(jí)別Fisher分級(jí)的非老年aSAH常伴嚴(yán)重的蛛網(wǎng)膜下腔出血,可能更易誘發(fā)腦血管痙攣,導(dǎo)致不良預(yù)后。

CRP是肝細(xì)胞合成的重要炎癥標(biāo)志物,在感染、缺血以及創(chuàng)傷等條件下受到細(xì)胞因子刺激后快速產(chǎn)生。CRP不僅與短暫性腦缺血發(fā)作或腔隙性卒中的患者第一次腦血管事件有關(guān),還幫助識(shí)別輕微缺血性卒中后第二次缺血事件風(fēng)險(xiǎn)[16]。短暫性腦缺血及腦卒中伴隨高水平CRP者其神經(jīng)功能結(jié)局差、病死率高[17]。急性期CRP是卒中后抑郁、認(rèn)知障礙、靜脈溶栓和卒中相關(guān)感染的生物標(biāo)志物[18-21]。不同于缺血性卒中是由動(dòng)脈閉塞引起,出血性卒中多因腦動(dòng)脈破裂引起。aSAH是出血性卒中疾病中最危急且迅速進(jìn)展的疾病,動(dòng)脈瘤破裂后,血液沉積到蛛網(wǎng)膜下腔刺激腦組織并激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,大量炎癥細(xì)胞會(huì)進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔,迅速引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。盡管CRP與aSAH之間的生理病理機(jī)制尚不完全清楚,但越來(lái)越多的研究表明,CRP可能是aSAH患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)CRP與aSAH患者疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。同樣,本研究發(fā)現(xiàn)4例死亡非老年aSAH患者均表現(xiàn)出較高的CRP,推測(cè)CRP與非老年aSAH疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。此外,本研究發(fā)現(xiàn)高水平CRP增加了非老年aSAH患者的不良結(jié)局。本研究ROC曲線分析顯示,CRP預(yù)測(cè)非老年aSAH預(yù)后不良的敏感度、特異度、AUC分別為99.9%、60.0%、0.874,表明CRP對(duì)非老年aSAH患者的預(yù)后不良具有中等的預(yù)測(cè)價(jià)值,但特異性較差。

SⅡ是一種反映免疫狀態(tài)平衡和血栓的新型生物標(biāo)志物。SⅡ升高代表免疫失調(diào)(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低)和促血栓形成(血小板計(jì)數(shù)較高)。aSAH患者炎癥和血栓形成之間具有強(qiáng)烈相互作用,炎癥反應(yīng)系統(tǒng)增加血小板活化以及聚集,血小板可以通過(guò)釋放促炎因子以及與中性粒細(xì)胞的直接相互作用來(lái)激活或傳遞炎癥反應(yīng)[23]。SⅡ作為炎癥與血栓形成的綜合指標(biāo),更加能夠反映aSAH患者機(jī)體的整體狀態(tài),是SAH患者發(fā)生遲發(fā)性腦缺血不良預(yù)后的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)[24]。然而,SⅡ與非老年aSAH之間的關(guān)聯(lián)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn),SⅡ升高是非老年aSAH患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,考慮可能由以下因素引起:第一,aSAH激活交感腎上腺通路,誘發(fā)兒茶酚胺激增,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。aSAH預(yù)后不良患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低[25],本研究結(jié)果與之一致。急性期aSAH患者的T細(xì)胞消耗降低[26],中性粒細(xì)胞升高并浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng),激活小膠質(zhì)細(xì)胞,引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),致使神經(jīng)元細(xì)胞死亡及腦損傷。老年aSAH神經(jīng)元線粒體的數(shù)量逐漸減少,神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)于炎癥及氧自由基高度敏感,而非老年aSAH與之相反,本研究中多數(shù)非老年aSAH預(yù)后良好可能與此相關(guān)[13]。文獻(xiàn)結(jié)果顯示高水平的中性粒細(xì)胞增加了aSAH患者遲發(fā)性腦缺血和血管痙攣風(fēng)險(xiǎn)[24,27]。與老年患者相比,非老年aSAH患者發(fā)生血管痙攣的占比明顯增加[28]。綜合分析,炎癥反應(yīng)可能增加非老年aSAH患者的血管痙攣風(fēng)險(xiǎn),加重腦功能障礙。第二,aSAH急性期大量激活信號(hào)(包括血小板活化因子、血小板衍生因子)促使血小板活化。Romano等[29]采用經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)現(xiàn)70%的SAH腦動(dòng)脈微栓塞信號(hào)。同樣,Stein等[30]在SAH尸檢中發(fā)現(xiàn)腦動(dòng)脈微血栓。因此,aSAH后可能引起血小板聚集形成微血栓,導(dǎo)致腦缺血和腦組織死亡。本研究重點(diǎn)為分析炎癥指標(biāo)與aSAH預(yù)后的關(guān)系,進(jìn)一步探索了CRP、SⅡ及二者聯(lián)合對(duì)非老年aSAH患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究ROC 曲線分析顯示,CRP與SⅡ聯(lián)合預(yù)測(cè)非老年aSAH預(yù)后不良的曲線下面積是0.911,均較單獨(dú)的CRP、SⅡ曲線下面積高,表明CRP與SⅡ聯(lián)合對(duì)非老年aSAH預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。CRP與SⅡ聯(lián)合的特異度高達(dá)95%,提示二者聯(lián)合可以作為非老年aSAH患者的預(yù)后不良的特異性預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4 結(jié)論

CRP與SⅡ可能成為預(yù)測(cè)非老年aSAH預(yù)后的生物標(biāo)志物,且二者聯(lián)合表現(xiàn)出更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究有不足之處,數(shù)據(jù)收集來(lái)源于單中心回顧性資料,僅調(diào)查了發(fā)病率高及負(fù)擔(dān)重的非老年aSAH,研究結(jié)果推廣到aSAH人群需通過(guò)更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。