朱浩,姜劍松,顧維立,王穎

重癥肺炎(severe pneumonia,SP)是肺組織炎性反應發(fā)展到一定疾病階段,惡化加重所致器官功能障礙,甚至危及患者生命?？垢腥局委?、預防并發(fā)癥是治療SP的基本原則[1]。抗生素降階梯療法是指在治療初期采用強效廣譜抗生素治療,病情緩解后根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果,選用窄譜抗生素治療[2-3]。支氣管肺泡灌洗能夠清除肺泡分泌物和炎性物質(zhì),病灶內(nèi)注入抗生素,能夠直接殺死致病菌,迅速控制感染癥狀[4]。兩者聯(lián)合應用具有協(xié)同作用機制,治療SP患者預期能夠獲得更好的臨床療效。

SP是一種重度炎性浸潤性疾病,持續(xù)炎性浸潤也會誘發(fā)機體免疫應答異常,表現(xiàn)為免疫功能低下(或免疫功能抑制)、肺功能嚴重受損[5-6]。改善免疫功能、拮抗炎性反應是治療SP患者的關鍵“靶點”。本研究主要觀察支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素降階梯療法治療SP患者臨床療效及其對免疫細胞、炎性反應及肺功能的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年7月—2022年12月于江蘇省南通市第一人民醫(yī)院呼吸科收治的SP患者66例為研究對象,男40例,女26例;年齡52～76歲;病程3～12 d;Luna等[7]修訂版臨床肺部感染評分(CPIS)6～10分,急性生理及慢性健康評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ評分)16～30分;合并基礎疾病:高血壓20例,糖尿病14例,冠心病11例,慢性阻塞性肺疾病13例。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組33例和對照組33例。2組患者性別、年齡、病程、CPIS、APACHEⅡ評分和合并癥比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組重癥肺炎患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of severe pneumonia patients

1.2 病例選擇標準 納入標準:①均符合《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[8]SP診斷標準:符合2項主要指標(需行氣管插管機械通氣治療等)中1項、9項次要指標(呼吸頻率≥30次/min等)中3項確診者;②年齡45～76歲;③研究過程中未接受影響療效評估的其他治療。排除標準:①嚴重肝腎功能不全者;②合并惡性心律失常、心肌梗死、心源性肺水腫者;③對本研究藥物過敏者;④急性呼吸衰竭、重度肺功能不全等肺泡灌洗術禁忌者;⑤伴有顱腦外傷、惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 所有患者均給予擴張支氣管、祛痰、吸氧、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、保護腎功能、營養(yǎng)支持等對癥治療。必要時行機械通氣治療。

對照組:給予抗生素降階梯療法治療。亞胺培南—西司他丁鈉(默沙東有限公司生產(chǎn))0.5 g加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注(根據(jù)患者腎功能耐受情況調(diào)整滴注速度,每次6～12 h滴注完畢)。連續(xù)治療3 d后根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果,采用抗生素降階梯療法。2項陰性者,繼續(xù)使用藥物抗感染治療3～5 d后,再選用針對性強的窄譜抗生素維持治療。治療時間為2周。

觀察組:給予支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素降階梯療法?？股亟惦A梯療法同對照組。支氣管肺泡灌洗術:術前禁食禁飲6～8 h,2%利多卡因局部麻醉。經(jīng)鼻插入纖維支氣管鏡(珠海邁德豪醫(yī)用科技有限公司,A41201035),觀察主支氣管及氣管、葉段、亞段支氣管,清除氣道內(nèi)分泌物。當纖維支氣管鏡到達病灶部位后,采用灌洗液(100 ml溫度37℃生理鹽水、0.2 g丁胺卡、5 mg地塞米松、4 000 U糜蛋白酶等組成)反復沖洗(每次灌洗用量5～20 ml),至吸出灌洗液清澈時停止。對感染重的肺葉(或肺段)注入敏感抗生素(5～10 ml)、地塞米松(5 mg)。每2 d灌洗1次,連續(xù)2周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 細胞免疫功能檢測:治療前、治療2周后,采集患者空腹靜脈血4 ml,采用流式細胞儀(美國貝克曼DxFLEX)檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+值。

1.4.2 血清炎性因子檢測:治療前、治療2周后,采集患者空腹靜脈血4 ml,3 000 r/min離心10 min取血清,采用全自動生化分析儀(日本日立7600)檢測C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.4.3 肺功能測定:治療前、治療2周后,采用肺功能檢測儀(美國麥加菲肺功能儀)檢測最大呼氣流量(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)。

1.4.4 不良反應:統(tǒng)計治療期間咽癢、嘔吐、惡心、一過性低氧血癥發(fā)生率。

1.5 臨床療效判斷標準 參照《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[8]、Luna等[7]修訂版CPIS擬定療效判斷標準。顯效:癥狀、體征、病原學檢查及實驗室檢查4項均恢復正常,CPIS評分降低≥75%;有效:癥狀、體征、病原學檢查及實驗室檢查4項指標明顯改善,CPIS評分降低≥30%～<75%;無效:癥狀、體征、病原學檢查及實驗室檢查4項指標無改善甚至加重,CPIS評分降低<30%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組患者總有效率為87.88%,明顯高于對照組66.67%(χ2=4.228,P<0.05),見表2。

表2 觀察組和對照組重癥肺炎患者臨床療效比較 [例(%)]Tab.2 Comparison of Clinical Efficacy between the Observation Group and the Control Group in Severe Pneumonia Patients

2.2 2組患者治療前后細胞免疫功能比較 治療前,2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2周后,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于本組治療前,CD8+低于本組治療前(P<0.05),且觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,CD8+低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 觀察組和對照組重癥肺炎患者治療前后血清細胞免疫功能比較Tab.3 Comparison of serum cellular immune function between the observation group and the control group of severe pneumonia patients before and after treatment

2.3 2組患者治療前后血清炎性因子比較 治療前,2組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2周后,2組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α均低于本組治療前(P<0.01),且觀察組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α均低于同期對照組(P<0.01),見表4。

表4 觀察組和對照組重癥肺炎患者治療前后血清炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment between the observation group and the control group of severe pneumonia patients

2.4 2組患者治療前后肺功能指標比較 治療前,2組PEF、FEV1、FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療2周后,2組PEF、FEV1、FEV1/FVC均高于本組治療前(P<0.01),且觀察組PEF、FEV1、FEV1/FVC高于同期對照組(P<0.01),見表5。

表5 觀察組和對照組重癥肺炎患者治療前后肺功能指標比較Tab.5 Comparison of lung function indicators before and after treatment between the observation group and the control group of severe pneumonia patients

2.5 2組不良反應比較 2組不良反應比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.098,P=0.322),見表6。

表6 觀察組和對照組治療期間不良反應比較 [例(%)]Tab.6 Comparison of adverse reactions during treatment between the observation group and the control group

3 討 論

SP也稱中毒性肺炎,是一種因病原體誘導所致的肺實質(zhì)性炎性反應。抗生素抗感染是治療SP的主要方法,在傳統(tǒng)治療中抗生素使用遵循“逐代升級、分別襲擊”原則的升級療法,常出現(xiàn)初始抗生素未能覆蓋病原譜,導致無法控制致病菌、控制感染效果差的弊端[9]。初始使用強效廣譜抗生素,能夠最大限度覆蓋所有致病菌,實現(xiàn)迅速控制感染、減少細菌耐藥的目的。病情緩解后,根據(jù)細菌培養(yǎng)與藥敏試驗結(jié)果,針對性使用窄譜抗生素,可減少抗生素的使用及細菌耐藥發(fā)生[10]。降階梯療法遵循“一步到位、重拳出擊”的原則,能夠達成“迅速控制臨床癥狀、盡早脫離生命危險”的目標,但對于SP患者,降階梯療法療效似乎已到“瓶頸”期[11]。支氣管肺泡灌洗術能夠直達肺部深處,通過反復沖洗和吸引,能夠促進分泌物吸收、緩解氣道阻塞。也可通過直接(病灶內(nèi)注入抗生素)或間接(促進降階梯療法抗生素吸收)作用,增強局部血藥濃度,提高殺滅致病菌效果[12-13]。而且肺泡灌洗術也是細菌學檢查、指導敏感抗菌藥物使用的有效方法[14]。一項Meta分析表明,支氣管肺泡灌洗術聯(lián)合藥物治療能夠縮短SP患者住院時間(MD=-4.38, 95%CI=-5.53～-3.25,P<0.001),提高整體有效率(OR=0.16, 95%CI=0.13～0.19,P<0.001)[15]。本研究中,觀察組有效率明顯高于對照組,說明支氣管肺泡灌洗術聯(lián)合藥物治療SP患者,效果值得肯定。

SP是一種重度肺部感染性炎性疾病,炎性反應參與SP發(fā)生、發(fā)展全過程。炎性反應的發(fā)生,也是導致肺泡上皮細胞損傷與通透性增加的主要原因[16]。CRP是一種與肺炎鏈球菌莢膜C多糖結(jié)合形成復合物的蛋白質(zhì),PCT為無激素活性降鈣素前肽物質(zhì),兩者均為急性時相反應蛋白家族成員,與細菌感染、應激創(chuàng)傷等密切相關[17]。IL-6是重要內(nèi)源性趨化因子,TNF-α是由巨噬細胞分泌的小分子蛋白,兩者均為重要炎性因子,參與機體炎性反應[18]。持續(xù)炎性反應也是導致機體免疫應答失衡與免疫抑制的重要原因?？股亟惦A梯療法初始選用強效廣譜抗生素,拮抗炎性反應、控制感染有一定效果[19]。但抗生素降階梯療法只能發(fā)揮基礎性治療作用,由于氣道阻塞、血氣屏障等因素的影響,局部抗生素血藥濃度明顯不足,直接影響殺菌效果[20]。支氣管肺泡灌洗一則可以清除炎性分泌物,二則能夠局部注射抗生素,二者均能直接殺菌、抗感染[21]。同時灌洗液有濕化、刺激氣道的作用,能夠促進藥物擴散與吸收,有增強抗生素血藥濃度、間接抗感染的效果[22]。姚振剛等[23]研究報道,纖維支氣管鏡肺泡灌洗術聯(lián)合抗生素降階梯療法可通過下調(diào)血清IL-6、IL-8、TNF-α水平,上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等途徑,拮抗SP患者炎性反應,也可通過調(diào)節(jié)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,改善SP患者免疫功能[24]。本研究中,觀察組患者CD3+、CD8+、CD4+/CD8+高于同期對照組,CRP、PCT、IL-6、TNF-α、CD8+低于對照組,所得結(jié)論也支持上述文獻觀點。

肺功能受損是SP患者常見并發(fā)癥,如肺泡氧合功能受損、氣道阻力增加、肺臟順應性降低、呼吸衰竭等。抗生素降階梯療法能夠最大限度殺滅致病菌,迅速控制感染,有利于SP患者肺功能的恢復。支氣管肺泡灌洗的反復沖洗與吸引,能夠最大限度清除氣道分泌物,促進通氣功能恢復。而且灌洗液有濕化、刺激氣道的作用,能緩解氣道黏膜水腫、恢復氣道黏膜纖毛功能,誘導咳嗽反射,改善血液循環(huán)[25]。臨床研究中,支氣管鏡肺泡灌洗術能夠改善重度急性發(fā)作期支氣管哮喘患兒肺通氣功能(FEV1、FEV1/FVC)[26]。本研究中,觀察組PEF、FEV1、FEV1/FVC高于對照組,雷雪超等[27]也有類似的文獻報道,說明支氣管肺泡灌洗術聯(lián)合抗生素降階梯療法能夠促進SP患者肺功能恢復。

本研究結(jié)果表明,支氣管肺泡灌洗術聯(lián)合抗生素降階梯療法可能通過拮抗炎性反應、改善免疫功能、促進肺功能恢復等途徑,達到提高SP患者臨床療效的目的。本研究尚缺乏聯(lián)合治療可能作用機制的深入分析,同時也缺乏臨床療效與免疫細胞功能、炎性反應、肺功能的相關性分析,可能會導致所得結(jié)論的偏倚,需要在后續(xù)研究中進一步完善。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

朱浩:論文設計與實施、論文撰寫;姜劍松:負責資料收集與整理,數(shù)據(jù)統(tǒng)計;顧維立:提出研究思路、項目指導、文獻調(diào)研及整理,設計論文框架、論文審核;王穎:數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,課題實施