陳杰,劉濤,范艷鋒,裴俊芳,趙瑾,竇占軍

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是指在睡眠過(guò)程中反復(fù)發(fā)生呼吸暫停以及低通氣的一種睡眠呼吸障礙性疾病[1-3],該病可導(dǎo)致間歇性缺氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、內(nèi)分泌紊亂、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、機(jī)體氧化應(yīng)激等,引起多器官功能損害而出現(xiàn)一系列并發(fā)癥[4]。頸動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是OSAHS常見(jiàn)的靶器官損害類型,頸AS形成可導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生[5]。和肽素(copeptin)屬于一種糖肽,由39個(gè)氨基酸組成,可調(diào)節(jié)收縮小動(dòng)脈,與睡眠質(zhì)量相關(guān),能介導(dǎo)炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷,進(jìn)而參與AS形成發(fā)展,研究顯示copeptin在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)患者體內(nèi)升高[6]。能量平衡相關(guān)蛋白(adropin)是一種分泌性蛋白,由能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因編碼,在調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)、保護(hù)血管內(nèi)皮、延緩AS形成等方面發(fā)揮重要作用,其在OSAHS中呈異常表達(dá)[7]。本研究分析了血清copeptin、adropin與OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)和頸AS的關(guān)系,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2021年5月—2023年5月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸科診治OSAHS患者178例,其中發(fā)生AS者41例(23.03%)為AS發(fā)生組,余OSAHS患者137例為AS未發(fā)生組。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、糖尿病占比、高血脂占比比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與AS未發(fā)生組比較,AS發(fā)生組高血壓占比、吸煙史占比、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index,ODI)、血清copeptin升高(P<0.05),夜間最低指脈氧飽和度(lowest SpO2,L-SpO2)、adropin降低(P<0.05),見(jiàn)表1。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2021)XY第(047)號(hào)],患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 AS未發(fā)生組與AS發(fā)生組OSAHS患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between OSAHS patients in the non AS group and the AS group

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①OSAHS的診斷符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)病史、體征和便攜式監(jiān)測(cè)(portable monitoring,PM)或多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography,PSG)結(jié)果確診;②年齡18～80歲;③病歷資料完整;④心肝腎肺功能正常。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、精神異常;②近14 d內(nèi)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征、急性創(chuàng)傷或進(jìn)行大型手術(shù)史;③基礎(chǔ)疾病控制不佳;④妊娠期或哺乳期女性;⑤依從性較差;⑥入組前已行無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療;⑦合并其他類型睡眠障礙;⑧酗酒者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血清copeptin、adropin水平檢測(cè):于入組后采集患者空腹肘靜脈血5 ml,離心留取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測(cè)定血清copeptin、adropin水平。copeptin試劑盒購(gòu)于上海江萊生物科技有限公司;adropin試劑盒購(gòu)于上海恒斐生物科技有限公司。

1.3.2 睡眠結(jié)構(gòu)評(píng)估:采用Alice6多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(美國(guó)飛利浦公司),共18導(dǎo)聯(lián),包括腦電圖、眼動(dòng)圖、肌電圖,通過(guò)該系統(tǒng)自帶的Profusion PSG軟件,獲取參數(shù)[睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)、總睡眠時(shí)間、快速眼動(dòng)睡眠(rapid eye movemenent,REM)占總睡眠時(shí)間百分比(REM%)]。晚10:00至早6:30為監(jiān)測(cè)時(shí)間,監(jiān)測(cè)前24 h內(nèi)禁服茶、咖啡等。

1.4 OSAHS病情程度判定標(biāo)準(zhǔn)[3]輕度組:AHI 5～15次/h;中度組:AHI 16～30次/h;重度組:AHI>30次/h。

1.5 AS判定標(biāo)準(zhǔn)[8]采用HY8000型彩色多普勒超聲診斷儀(神威泰康北京醫(yī)療器械有限公司)進(jìn)行檢查,于OSAHS患者頸動(dòng)脈分叉以下1 cm處(探頭頻率為3～9 Hz),測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid artery intima-media thickness,CIMT即管腔外膜—中膜交界位置與內(nèi)膜面之間垂直距離),測(cè)量3次后取均值。將CIMT ≥1.0 mm者納入AS發(fā)生組,CIMT <1.0 mm者納入AS未發(fā)生組。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清copeptin、adropin水平比較 與AS未發(fā)生組比較,AS發(fā)生組血清copeptin升高、adropin降低(P均<0.01),見(jiàn)表2。

表2 2組OSAHS患者血清copeptin、adropin水平比較Tab.2 Comparison of Serum Copeptin and Adropin Levels between Two Groups of OSAHS Patients

2.2 不同病情程度OSAHS患者血清copeptin、adropin及睡眠結(jié)構(gòu)情況比較 輕度組、中度組、重度組血清copeptin、睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)依次升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),血清adropin、總睡眠時(shí)間、REM%依次降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 不同病情程度OSAHS患者血清copeptin、adropin及睡眠結(jié)構(gòu)情況比較Tab.3 Comparison of Serum Copeptin, Adropin, and Sleep Structure in OSAHS Patients with Different Degree of Disease

2.3 血清copeptin、adropin與OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)的相關(guān)性 Pearson檢驗(yàn)結(jié)果顯示,OSAHS患者血清copeptin與睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)均呈正相關(guān)(P<0.01),與總睡眠時(shí)間、REM%均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01);OSAHS患者血清adropin與總睡眠時(shí)間、REM%均呈正相關(guān)(P<0.01),與睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 血清copeptin、adropin與OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)的相關(guān)性Tab.4 Correlation between serum copeptin, adropin and sleep structure in OSAHS patients

2.4 多因素Logistic回歸模型分析OSAHS患者發(fā)生AS的影響因素 以O(shè)SAHS患者是否發(fā)生AS為因變量(發(fā)生AS=1,未發(fā)生AS=0),將上述結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量,納入Logistic回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,血清copeptin升高、AHI升高、合并高血壓、吸煙史是OSAHS患者發(fā)生AS的危險(xiǎn)因素(P<0.01),血清adropin升高則為保護(hù)因素(P<0.01),見(jiàn)表5。

表5 OSAHS患者發(fā)生AS的多因素Logistic回歸模型分析Tab.5 Multivariate logistic regression model analysis of AS occurrence in OSAHS patients

2.5 血清copeptin、adropin對(duì)OSAHS患者發(fā)生AS的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制血清copeptin、adropin對(duì)OSAHS患者發(fā)生AS的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線,并計(jì)算曲線下面積(AUC),結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清copeptin、adropin及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)OSAHS患者發(fā)生AS的AUC分別為0.745、0.780、0.877,二者聯(lián)合的AUC大于單項(xiàng)指標(biāo)(Z/P=4.234/0.006、3.861/0.011),見(jiàn)表6、圖1。

圖1 血清copeptin、adropin預(yù)測(cè)OSAHS患者發(fā)生AS的ROC曲線Fig.1 ROC curve for predicting AS occurrence in OSAHS patients using serum copeptin and adropin

表6 血清copeptin、adropin對(duì)OSAHS患者發(fā)生AS的預(yù)測(cè)價(jià)值分析Tab.6 Analysis of the predictive value of serum copeptin and adiposin for the occurrence of AS in OSAHS patients

3 討 論

OSAHS是一種全身系統(tǒng)性疾病,由于睡眠過(guò)程中呼吸暫停或者低通氣頻繁發(fā)作,引起反復(fù)的間歇性缺氧、胸腔內(nèi)負(fù)壓增加、高碳酸血癥、覺(jué)醒及微覺(jué)醒,導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、氧化應(yīng)激或炎性反應(yīng)增強(qiáng)、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂加重等,使OSAHS合并頸AS的發(fā)生率顯著升高,嚴(yán)重影響患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量[1]。本研究中OSAHS合并頸AS的發(fā)生率為23.03%，與王林宣等[9]的報(bào)道相似,提示OSAHS合并頸AS的發(fā)生率較高。故探尋與OSAHS睡眠結(jié)構(gòu)和頸AS發(fā)生相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物有重要的臨床意義。

copeptin是精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)C末端的一部分,AVP是下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic pituitary adrenal axic,HPA)的重要激素之一,由下丘腦視上核及室旁核細(xì)胞分泌,具有縮血管、升高血壓、抗利尿等功能,還可參與酸中毒、缺氧等應(yīng)激反應(yīng)[10]。AVP可通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合,發(fā)揮促進(jìn)血小板聚集、血管收縮等作用,致使血栓或AS形成、糖脂代謝異常等,進(jìn)而增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。AVP結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定,呈脈沖樣釋放,受血小板影響較大,在血清中半衰期短,使其在臨床應(yīng)用受限。copeptin與AVP等摩爾釋放,copeptin在體內(nèi)基本不降解(除腎臟排泄外),相較于AVP,其結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定,臨床測(cè)定更方便,可作為AVP檢測(cè)的同源替代物。當(dāng)機(jī)體處于寒冷、高滲透壓、缺氧、低血壓等應(yīng)激狀態(tài)時(shí),copeptin可由下丘腦釋放入血[12]。相關(guān)研究顯示,copeptin在高血壓、心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病中呈高表達(dá),在疾病危險(xiǎn)分層以及預(yù)后評(píng)估中具有一定應(yīng)用價(jià)值[13]。國(guó)外研究指出[14],OSAS患者體內(nèi)的copeptin水平較高,且其可作為識(shí)別OSAS早期心血管并發(fā)癥高危患者的潛在標(biāo)志物,同時(shí)高血清copeptin與1型糖尿病無(wú)癥狀者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加有關(guān)。本研究顯示,血清copeptin水平隨著OSAHS病情程度的增加而升高,且血清copeptin與睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)呈正相關(guān),與總睡眠時(shí)間、REM%呈負(fù)相關(guān),提示血清copeptin可能參與OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)失衡的調(diào)節(jié)過(guò)程,血清copeptin濃度上升或可促使OSAHS患者發(fā)生睡眠障礙。分析原因?yàn)橐归g反復(fù)間歇性缺氧,患者交感神經(jīng)系統(tǒng)代償性激活,交感神經(jīng)刺激AVP系統(tǒng),致使AVP大量釋放,故作為AVP同源替代物的copeptin也隨之升高;而血清copeptin水平越高者提示其夜間間歇性缺氧程度越大,故睡眠結(jié)構(gòu)紊亂越嚴(yán)重[15]。本研究多因素Logistic回歸模型結(jié)果還顯示,血清copeptin升高是OSAHS患者發(fā)生AS的危險(xiǎn)因素,既往報(bào)道也指出copeptin與AS形成呈正相關(guān)[16]。分析copeptin可能通過(guò)影響脂質(zhì)代謝及與其相應(yīng)偶聯(lián)受體結(jié)合,而參與AS形成,也可能通過(guò)介導(dǎo)炎性反應(yīng),促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷而促使AS形成。

adropin由76個(gè)氨基酸組成,在代謝平衡方面其能改善血糖平衡,調(diào)節(jié)血脂異常;在后肢缺血模型中其可調(diào)節(jié)血管形成,增加毛細(xì)血管密度,對(duì)于延緩AS形成具有一定作用[17]。近年來(lái),adropin被認(rèn)為是一種血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)因子,它可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化碳合成酶(endothelial carbon monoxide synthase,eNOs)表達(dá),誘導(dǎo)NO生成,進(jìn)而對(duì)血管內(nèi)皮發(fā)揮保護(hù)作用[18]。也有研究認(rèn)為[19],adropin可通過(guò)阻抑 ROCK-MLC2通路,減小缺氧低糖損傷后內(nèi)皮細(xì)胞通透性,以保護(hù)血管內(nèi)皮。而上述病理過(guò)程(血管內(nèi)皮功能受損、糖脂代謝異常等)與AS的形成及發(fā)展關(guān)系密切[20]。有報(bào)道顯示[7],OSAHS患者較低的循環(huán)adropin水平與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān),循環(huán)adropin水平可作為OSAHS患者出現(xiàn)臨床癥狀前預(yù)測(cè)內(nèi)皮功能障礙發(fā)生發(fā)展的早期生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示,重度OSAHS患者血清adropin水平顯著低于輕中度患者,中度患者血清adropin水平顯著低于輕度患者,且血清adropin與總睡眠時(shí)間、REM%呈正相關(guān),與睡眠潛伏期、覺(jué)醒次數(shù)呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明血清adropin水平降低與OSAHS病情及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂有關(guān)。多因素Logistic回歸模型結(jié)果顯示,血清adropin升高是OSAHS患者發(fā)生AS的保護(hù)因素,分析原因?yàn)镺SAHS患者存在不同程度的間歇性缺氧,可導(dǎo)致機(jī)體血管內(nèi)皮功能損害,增加AS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而血清adropin在血管內(nèi)皮損傷中具有一定保護(hù)作用,故adropin水平升高者其發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)越低[21]。此外,AHI高及合并高血壓、吸煙史也是OSAHS患者發(fā)生AS的危險(xiǎn)因素,這與以往研究相符[22-24]。本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),血清copeptin、adropin聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)OSAHS患者發(fā)生AS的AUC為0.877,顯著優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)的0.745和0.780。由此表明血清copeptin聯(lián)合adropin檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)OSAHS并發(fā)AS具有重要意義。

綜上所述,血清copeptin、adropin水平與OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和頸AS的發(fā)生關(guān)系密切,兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于OSAHS患者頸AS形成有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳杰:提出研究思路,實(shí)施研究過(guò)程,論文撰寫(xiě),論文修改;劉濤、范艷鋒:實(shí)施研究過(guò)程,資料搜集整理;裴俊芳、趙瑾:進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;竇占軍:設(shè)計(jì)研究方案,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核