張鼎才，許 鎧，許 愉，嚴(yán)錦方，李天立，曹 芳*

（1.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000；2.云南省滇南中心醫(yī)院藥學(xué)部，云南 個(gè)舊 661199）

血液腫瘤是指發(fā)生在血液系統(tǒng)的腫瘤，臨床上主要包括各類白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和骨髓增生異常綜合征等。與其他疾病相比較，血液惡性腫瘤化療患者感染發(fā)生率更高〔1〕。血液腫瘤患者化療后最常發(fā)生的感染為肺部感染，然后依次是上呼吸道、肛周和血流感染等，其中血流感染的相關(guān)死亡率較高〔2〕。嚴(yán)重的醫(yī)院感染不僅會(huì)導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長、醫(yī)療費(fèi)用增加，甚至?xí){患者的生命安全，而且該類患者由于免疫功能低下，一旦發(fā)生感染，病情往往較重，甚至危及生命，也因此備受關(guān)注〔3〕。初始抗菌藥物治療是控制感染的重要手段〔4〕。臨床通常是經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療，而經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案的制定需結(jié)合當(dāng)?shù)叵嗤膊』颊叻蛛x的病原菌分布和耐藥情況，及時(shí)進(jìn)行修改和更新〔2〕。本研究對(duì)云南省某三甲醫(yī)院2021年7月至2022年6月住院的血液腫瘤患者臨床分離的病原菌分布情況以及其藥物敏感特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，為臨床治療血液腫瘤患者感染的方案提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 菌株來源本次研究收集了該院2021年7月至2022年6月住院的血液腫瘤患者86 例，其中白血病49 例，淋巴瘤27 例，多發(fā)性骨髓瘤10 例；患者年齡18~90 歲，平均年齡56.89 歲；男性48 例，女性38 例。根據(jù)患病性質(zhì)采集的標(biāo)本有中段尿、靜脈全血、膿液及分泌物等，共檢出124 株病原菌（包括真菌）。

1.2 方法合格標(biāo)本被送到微生物室后，微生物室通過安圖基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（MALDI-TOF MS 1000）和賽默飛ARIS 2X 全自動(dòng)微生物鑒定和藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定，藥敏試驗(yàn)通過安圖全自動(dòng)微生物鑒定藥敏分析儀AUTOMic-i600及配套試劑完成。

1.3 細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)對(duì)臨床送檢樣本，根據(jù)《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第四版）》〔5〕相關(guān)規(guī)定，培養(yǎng)并分離出病原菌，藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法（K-B法），對(duì)抗菌藥物的最低抑菌濃度值進(jìn)行測定，藥敏結(jié)果根據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）的標(biāo)準(zhǔn)〔6〕來判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析使用WPS 表格（11.1.0.12763）對(duì)病原菌檢出率和主要病原菌的耐藥率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。

2 結(jié)果

2.1 感染部位及標(biāo)本來源86 例患者中，發(fā)生肺部感染的患者最多，有24 例（占27.91%），然后依次為上呼吸道感染20 例（占23.25%）、血流感染18 例（占20.93%），其他部位感染24 例（占27.91%）。本次送檢標(biāo)本的科室主要為腫瘤血液科，送檢的標(biāo)本類型有中段尿、靜脈全血、口痰、分泌物等，其中分離自中段尿的菌株有38 株（占30.65%），靜脈全血34株（占27.42%），膿液及分泌物27株（占21.77%），其他標(biāo)本25株（占20.16%）。

2.2 檢出的病原菌及在各類型血液腫瘤中的分布白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者中檢出的病原菌共124株，以革蘭氏陰性菌為主，共72株（占58.06%），其中大腸埃希菌檢出最多，共28 株，其次是肺炎克雷伯菌12 株、銅綠假單胞菌8 株；檢出的革蘭氏陽性菌共49 株（占39.52%），以金黃色葡萄球菌為主，共14 株；另外還檢出真菌3 株（占2.42%），包括2 株都柏林假絲酵母菌和1株近平滑假絲酵母菌。檢出率較高的病原菌在3類血液腫瘤患者中的數(shù)量和占比見表1。

表1 主要病原菌在各類血液腫瘤患者中的分布［n（%）］

2.3 主要革蘭氏陰性菌耐藥情況大腸埃希菌對(duì)氨芐西林和四環(huán)素的耐藥率較高，對(duì)阿米卡星以及碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低。肺炎克雷伯菌對(duì)氨芐西林的耐藥率達(dá)到100.00%，對(duì)頭孢呋辛的耐藥率較高，對(duì)阿米卡星的耐藥率較低。銅綠假單胞菌對(duì)氨曲南、左氧氟沙星的耐藥率較高。見表2。

表2 主要革蘭氏陰性菌的耐藥情況［n（%）］

2.4 主要革蘭氏陽性菌耐藥情況金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素和氨芐西林的耐藥率達(dá)到了100.00%，并且對(duì)克林霉素、紅霉素、四環(huán)素的耐藥率也相對(duì)較高，但未發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌對(duì)萬古霉素和利奈唑胺有耐藥菌株。見表3。

表3 金黃色葡萄球菌的耐藥情況（n=14）

3 討論

血液腫瘤患者通常需要長期、反復(fù)住院，激素使用較多，化療導(dǎo)致白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少，這些因素都有可能導(dǎo)致感染的發(fā)生。另外，中心靜脈置管作為一種有創(chuàng)性操作，在血液腫瘤患者中被廣泛應(yīng)用，可致機(jī)體與外界通道的開放，這也增加了感染的機(jī)會(huì)〔7-10〕。血液腫瘤患者免疫功能低下，相關(guān)臨床癥狀和指征不明顯，發(fā)熱可能是感染的唯一指征，病原菌與感染灶不明確，及時(shí)地經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物治療成為控制感染的關(guān)鍵〔4〕?？咕幬锏慕?jīng)驗(yàn)性治療方案是根據(jù)病原菌的流行分布情況和藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果制定，因此了解血液腫瘤患者的病原菌分布特點(diǎn)及耐藥性，能促進(jìn)臨床合理使用抗菌藥物，是提高療效的重要舉措〔11〕。

本研究顯示，革蘭氏陰性菌依然是導(dǎo)致醫(yī)院感染的主要致病菌，跟國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果相同〔12-14〕，其中大腸埃希菌是本研究中檢出率最高的細(xì)菌，革蘭氏陽性菌中檢出率最高的為金黃色葡萄球菌，與《2020年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告》〔15〕情況基本一致。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要元兇〔16〕。本研究中大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低，龍姍姍等〔16〕和韓穎等〔17〕研究也得出了相同的結(jié)果。大腸埃希菌對(duì)青霉素類抗菌藥物的耐藥率普遍較高，尤其是氨芐西林，耐藥率高達(dá)85.71%；對(duì)頭孢唑啉、頭孢呋辛的耐藥率超過42.00%。頭孢菌素和青霉素類同屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，因此提示大腸埃希菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的機(jī)制可能為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶〔18〕。肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌同屬腸桿菌科細(xì)菌，但是耐藥情況大不相同，肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物的耐藥情況更加嚴(yán)峻，對(duì)大部分抗菌藥物的耐藥率較高〔19〕。碳青霉烯類抗菌藥物通常作為腸桿菌的首選治療藥物〔17，20〕，但是本研究顯示肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率并不低，如果革蘭氏陰性桿菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，則會(huì)給臨床治療帶來極大的挑戰(zhàn)〔21〕。另外，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)阿米卡星的耐藥率較低，可以作為臨床用藥的重要參考〔17〕。銅綠假單胞菌易產(chǎn)生耐藥性變異，不能長期根據(jù)一個(gè)藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行抗菌藥物的選用，治療3~5 d 后需重新取樣再次進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，得出結(jié)果后作為依據(jù)進(jìn)行抗菌藥物的調(diào)整使用〔22〕。目前治療多重耐藥的銅綠假單胞菌感染的第一選擇是亞胺培南〔23〕，本研究藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低，對(duì)阿米卡星、頭孢唑啉、慶大霉素的耐藥率也較低。有研究〔24〕報(bào)道，建議使用三代頭孢菌素和氨基糖苷類抗菌藥物聯(lián)合治療銅綠假單胞菌引發(fā)的感染，因?yàn)檫@2 種藥物對(duì)治療由銅綠假單胞菌引起的感染有較好的協(xié)同作用。

金黃色葡萄球菌是醫(yī)院感染的常見病原菌，對(duì)抗菌藥物的耐藥率較高，會(huì)引起全身性化膿感染，治療相對(duì)困難〔25〕。本研究中金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素和氨芐西林的耐藥率達(dá)到100.00%，對(duì)紅霉素、克林霉素的耐藥率也超過50%，與相關(guān)報(bào)道一致〔26〕。本次檢出的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌共有3 株，跟金黃色葡萄球菌一樣，未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株，但國外已有耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的相關(guān)報(bào)道〔27〕，提示應(yīng)該合理使用萬古霉素，避免出現(xiàn)耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。

綜上所述，血液腫瘤患者發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)較大，發(fā)生感染后進(jìn)展異常迅速，病情危重，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，因此及時(shí)地進(jìn)行抗感染治療尤為重要；另外，抗菌藥物的合理使用一定程度上能減緩耐藥菌的產(chǎn)生和傳播。進(jìn)行藥敏試驗(yàn)、細(xì)菌耐藥監(jiān)測，能追蹤細(xì)菌對(duì)抗菌藥物敏感性的變化，及時(shí)糾正抗感染治療，是臨床合理使用抗菌藥物的重要舉措〔28〕。臨床工作應(yīng)做到及時(shí)收集標(biāo)本送檢，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選擇病原菌耐藥性較低的抗菌藥物〔29〕，就如本研究中檢出的大腸埃希菌，臨床針對(duì)該細(xì)菌引起的感染盡可能選擇耐藥率低的阿米卡星、碳青霉烯類抗菌藥物，避免選擇或謹(jǐn)慎使用四環(huán)素、氨芐西林等耐藥性高的抗菌藥物。科學(xué)、合理地制定針對(duì)性強(qiáng)的治療方案，能最大程度保證臨床療效，改善患者預(yù)后。