作者簡介：吳鵬，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤免疫靶向治療。

【摘要】目的 探討安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療老年非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果和安全性，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2020年7月至2023年5月樅陽縣人民醫(yī)院收治的66例老年NSCLC患者的臨床資料。根據(jù)治療方案的不同分為試驗(yàn)組（33例，給予安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療）和對照組（33例，僅給予安羅替尼單藥治療）。比較兩組患者的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、炎癥及免疫指標(biāo)[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）及自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性]水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 試驗(yàn)組患者ORR、DCR均高于對照組（均P<0.05）。試驗(yàn)組患者中位PFS、中位OS均長于對照組（均P<0.05）。兩組患者治療后IL-2水平和NK細(xì)胞活性與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；試驗(yàn)組患者治療后血清TNF-α和IL-10水平均低于治療前和對照組（均P<0.05）。試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組（P<0.05），兩組患者的不良反應(yīng)均為1～2級，無3～4級不良反應(yīng)發(fā)生，且患者均可耐受。結(jié)論 安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療老年NSCLC患者效果較好，能延長PFS和OS、有效改善機(jī)體免疫功能和炎癥反應(yīng)，雖存在一定的不良反應(yīng)，但患者均可耐受，仍值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】安羅替尼；信迪利單抗；老年非小細(xì)胞肺癌

【中圖分類號】R979.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.01.0019.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.01.007

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的惡性腫瘤之一，占肺癌的80%以上[1]。隨著人口老齡化的加劇，老年NSCLC患者日益增多，且老年患者多伴有基礎(chǔ)疾病，對化療的耐受性較差，不良反應(yīng)較多[2]。因此，尋找一種安全、有效且適合老年NSCLC患者的治療方案是臨床上亟待解決的問題。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠抑制腫瘤血管的生成，對多種惡性腫瘤的療效良好，但單藥治療老年NSCLC的效果仍有待提高[3]。信迪利單抗是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，能夠解除T細(xì)胞功能的抑制，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，其聯(lián)合一線化療方案治療晚期NSCLC的效果顯著[4]。基于此，本研究探討安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療老年NSCLC患者的效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年7月至2023年5月樅陽縣人民醫(yī)院收治的66例老年NSCLC患者的臨床資料。根據(jù)治療方案的不同分為試驗(yàn)組（33例，給予安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療）和對照組（33例，僅給予安羅替尼單藥治療）。試驗(yàn)組患者中男性18例，女性15例；年齡65～79歲，平均年齡（71.12±4.08）歲；病理類型：腺癌23例，鱗癌10例；病理分期[5]：ⅢA期5例，ⅢB期10例，Ⅳ期18例。對照組患者中男性19例，女性14例；年齡65～79歲，平均年齡（71.24±4.21）歲；病理類型：腺癌23例，鱗癌10例；病理分期：ⅢA期8例，ⅢB期9例，Ⅳ期16例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)樅陽縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診[6]；②年齡≥65歲；③均為晚期（ⅢB或Ⅳ期）NSCLC或不能采用手術(shù)切除的局部晚期（ⅢA期）NSCLC[5]；④表皮生長因子受體（EGFR）基因、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因、c-ros癌基因1（ROS1）驅(qū)動基因等無突變；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)（ECOG-PS）評分0～2分[7]；⑥無嚴(yán)重心、肺、腎功能不全或出血傾向。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受過靶向藥物或免疫治療者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重感染或其他并發(fā)癥者；④對安羅替尼或信迪利單抗過敏或不耐受者。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組患者給予安羅替尼膠囊[正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：按安羅替尼（C23H22FN3O3）計(jì)，12 mg/粒]聯(lián)合信迪利單抗[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]治療，具體方案如下：口服安羅替尼，12 mg/次，1次/d，連用2周后停藥1周，以3周為1個(gè)化療周期；取200 mg信迪利單抗溶于100 mL的0.9%氯化鈉溶液中行靜脈滴注，于30～60 min滴注完畢，每3周1次。對照組患者給予安羅替尼單藥治療，用藥方案同試驗(yàn)組。當(dāng)患者連續(xù)用藥直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)予以停藥，隨訪截至2023年8月。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者療效。治療2個(gè)化療周期后評估療效。完全緩解（CR）：所有腫瘤靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，至少維持4周；部分緩解（PR）：與基線相比，所有可測量靶病灶的最大直徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（PD）：所有可測量靶病灶的最大直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：所有可測量靶病灶的最大直徑減少程度未達(dá)PR，增加程度未達(dá)PD[8]?？陀^緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%，疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。②比較兩組患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）。從治療開始至PD或死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）的時(shí)間為PFS，從治療開始至死亡的時(shí)間為OS。中位PFS：50%患者發(fā)生PD或死亡的生存時(shí)間；中位OS：50%的患者達(dá)到的生存時(shí)間。③比較兩組患者炎癥及免疫指標(biāo)水平。于治療前及治療2個(gè)化療周期后采集患者靜脈血5 mL，分別取2.5 mL置于含有乙二胺四乙酸（EDTA）和不含抗凝劑的試管中；將含有EDTA的試管用高速離心機(jī)（Thermo Fisher Scientific，國械備20180583號，型號：Sorvall ST 16）以1 500 r/min離心10 min（離心半徑為9.5 cm），分離血漿和血細(xì)胞，將血細(xì)胞轉(zhuǎn)移到含有密度梯度離心液的15 mL離心管中進(jìn)行密度梯度離心，分離出單個(gè)核細(xì)胞，置于-80 ℃冰箱待檢，以放射性釋放法（RRA）測定自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性。將無抗凝劑的試管放置于室溫中，自然凝固30～60 min，用臺式離心機(jī)以3 000 r/min離心15 min（離心半徑9.5 cm），分離血清，置于-80 ℃冰箱待檢；以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）及白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄患者不良反應(yīng)（高血壓、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿及甲狀腺功能減退）的發(fā)生率并評估分級[1級（輕度）、2級（中度）、3級（重度）、4級（危及生命）和5級（死亡）][9]。不良反應(yīng)總發(fā)生率=各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 試驗(yàn)組患者的ORR、DCR均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者中位PFS和中位OS比較 試驗(yàn)組患者的中位PFS為7.82個(gè)月，中位OS為14.18個(gè)月；對照組患者的中位PFS為3.57個(gè)月，中位OS為8.00個(gè)月。試驗(yàn)組患者的中位PFS、中位OS長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2值=28.471，P<0.05），見圖1。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 兩組患者炎癥及免疫指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前TNF-α、IL-2、IL-10水平及NK細(xì)胞活性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。兩組患者治療后IL-2水平和NK細(xì)胞活性與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；試驗(yàn)組患者治療后TNF-α和IL-10水平均低于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為63.64%（21/33），對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為39.39%（13/33）。試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值=11.723，P<0.05）；兩組患者的不良反應(yīng)以高血壓、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿及甲狀腺功能減退等為主，均為1～2級，無3～5級不良反應(yīng)發(fā)生，且患者均可耐受。

3 討論

安羅替尼和信迪利單抗具有不同的抗腫瘤作用機(jī)制，因此，將兩者聯(lián)合使用可能產(chǎn)生協(xié)同或增效的效果，同時(shí)降低化療的毒性[10]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ORR、DCR高于對照組，中位PFS、中位OS長于對照組，提示安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療老年NSCLC的效果優(yōu)于安羅替尼單藥治療。這可能與兩種藥物對腫瘤微環(huán)境的改善有關(guān)，安羅替尼能夠抑制腫瘤血管的生成，發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用；同時(shí)，安羅替尼也能夠增加腫瘤細(xì)胞表面的程序性死亡配體1（PD-L1）表達(dá)水平，從而增強(qiáng)信迪利單抗對T細(xì)胞功能的恢復(fù)作用[11]。

NK細(xì)胞能抑制癌細(xì)胞附近新血管的形成，從而限制腫瘤生長；IL-2是一種重要的細(xì)胞因子，可有效維持和控制T 細(xì)胞反應(yīng)；TNF-α是一種炎性細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，也能夠促進(jìn)腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移。IL-10是一種抗炎性細(xì)胞因子，能夠抑制輔助性T細(xì)胞1（Th1細(xì)胞）的分化和活化，抑制巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的功能[12]。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療后IL-2水平和NK細(xì)胞活性與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者治療后血清TNF-α和IL-10水平低于治療前和對照組，提示安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療能夠降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但兩組患者的不良反應(yīng)均為1～2級，無3～5級不良反應(yīng)發(fā)生，患者均可耐受。對于老年NSCLC患者而言，不良反應(yīng)發(fā)生率的可接受性是相對的，需要根據(jù)藥物的治療效果、風(fēng)險(xiǎn)收益比、替代藥物的可用性、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、可預(yù)防性、可逆性等因素進(jìn)行綜合評價(jià)。一般來說，如果藥物的治療效果明顯，風(fēng)險(xiǎn)收益比較高，替代藥物較少，不良反應(yīng)較輕微或可預(yù)防、可逆，但由于這些藥物能夠延長患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量，而且沒有更好的替代方案，所以這些不良反應(yīng)仍在可接受的范圍內(nèi)[13]。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療老年NSCLC患者具有較好的療效和可接受的安全性，值得臨床應(yīng)用。

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