潘 萌， 史曉燕

陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 陜西 咸陽(yáng) 712046

肝臟作為機(jī)體代謝的主要器官，參與多種生理過(guò)程，如血漿蛋白質(zhì)合成、糖異生和糖原儲(chǔ)存、膽固醇代謝和膽汁酸合成以及藥物代謝和解毒等［1］。維持生理過(guò)程所需的能量主要由線(xiàn)粒體產(chǎn)生，同時(shí)線(xiàn)粒體還參與機(jī)體的物質(zhì)代謝，在肝臟的生理病理中發(fā)揮著重要作用。肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展往往伴隨線(xiàn)粒體功能障礙，如形態(tài)結(jié)構(gòu)異常、活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增多、ATP 合成減少、自由基生成增加等，這些異?？赡苁歉渭?xì)胞損傷和壞死的重要原因［2-5］。而線(xiàn)粒體自噬作為細(xì)胞自我保護(hù)的重要機(jī)制之一［6-7］，通過(guò)選擇性清除受損或功能失調(diào)的線(xiàn)粒體，以維持線(xiàn)粒體數(shù)目和質(zhì)量的平衡［8］，進(jìn)而在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。有研究［9］表明，線(xiàn)粒體自噬功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。本文通過(guò)綜述線(xiàn)粒體自噬在肝臟相關(guān)疾病中的作用機(jī)制，以及靶向線(xiàn)粒體自噬的潛在治療方案，為線(xiàn)粒體自噬在肝臟相關(guān)疾病中的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 線(xiàn)粒體自噬概述

自噬是細(xì)胞中的一種分解代謝過(guò)程，主要通過(guò)將大分子、受損或老化的細(xì)胞器等細(xì)胞成分運(yùn)送到溶酶體降解回收［10-11］，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的循環(huán)利用，進(jìn)而在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［12-13］。根據(jù)細(xì)胞成分運(yùn)輸至溶酶體內(nèi)的途徑不同，可將自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種類(lèi)型。其中線(xiàn)粒體自噬作為一種選擇性的巨自噬，是細(xì)胞為應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)缺乏、衰老等外界刺激啟動(dòng)的防御機(jī)制，該過(guò)程通過(guò)激活自噬相關(guān)蛋白誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來(lái)源的膜包裹受損線(xiàn)粒體形成自噬體，隨后自噬體與溶酶體融合發(fā)生降解［14］，最終受損或衰老的線(xiàn)粒體得以清除。通過(guò)這種自我保護(hù)機(jī)制可避免功能失調(diào)的線(xiàn)粒體累積和過(guò)量ROS的產(chǎn)生，從而避免細(xì)胞損傷和壞死。

2 線(xiàn)粒體自噬的調(diào)控機(jī)制

線(xiàn)粒體自噬的調(diào)控機(jī)制主要包括兩種：（1）以PTEN誘導(dǎo)激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）和Parkin 蛋白構(gòu)成的PINK1/Parkin 通路為代表的非受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬；（2）以Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B interacting protein 3，BNIP3）和FUN14 結(jié)構(gòu)域包含蛋白1（FUN14 domain containing 1，F(xiàn)UNDC1）通路為代表的受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬。

2.1 非受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬 在非受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬中，PINK1/Parkin 通路發(fā)揮著關(guān)鍵作用［15］。在正常情況下，PINK1 進(jìn)入線(xiàn)粒體后被線(xiàn)粒體內(nèi)膜中的蛋白酶早老素相關(guān)菱形樣蛋白（presenilin-associated rhomboidlike protease，PARL）識(shí)別并剪切［16］，最終被蛋白酶體降解。當(dāng)線(xiàn)粒體受損時(shí)，線(xiàn)粒體膜電位降低，PINK1無(wú)法正常進(jìn)入線(xiàn)粒體內(nèi)膜，從而大量聚集在線(xiàn)粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）上，進(jìn)而磷酸化OMM 蛋白底物上的泛素［17］。Parkin 作為一種對(duì)磷酸化泛素有高親和力的E3 泛素連接酶，一方面可被磷酸化的泛素大量招募至OMM 而被PINK1 激活；另一方面，Parkin 也可以直接被PINK1 磷酸化，然后與磷酸化的泛素結(jié)合而激活［18］。激活后的Parkin 促使線(xiàn)粒體底物泛素化，使得PINK1 可進(jìn)一步磷酸化泛素，形成可使泛素鏈快速聚合的正反饋。泛素鏈與自噬受體蛋白p62 結(jié)合，招募微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule-associated protein light chain 3，LC3）陽(yáng)性的自噬體，進(jìn)而吞噬受損的線(xiàn)粒體，最后自噬體轉(zhuǎn)移至溶酶體完成降解［19］（圖1）。

圖1 線(xiàn)粒體自噬的調(diào)控機(jī)制Figure 1 Regulatory mechanisms of mitophagy

2.2 受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬 BNIP3和FUNDC1均是位于OMM 上的自噬受體，其可以通過(guò)LC3 結(jié)合區(qū)域（LC3-interacting region，LIR）基序與LC3 連接，誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬的發(fā)生［20］（圖1）。BNIP3在細(xì)胞質(zhì)中通常表達(dá)為一種無(wú)活性的單體，在缺氧時(shí)上調(diào)并通過(guò)其C 端跨膜結(jié)構(gòu)域錨定在OMM 上，具有LIR基序的N端結(jié)構(gòu)域暴露于細(xì)胞質(zhì)中，隨后與LC3 結(jié)合激活線(xiàn)粒體自噬［21］。FUNDC1 的磷酸化與去磷酸化是調(diào)控線(xiàn)粒體自噬的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在生理?xiàng)l件下，F(xiàn)UNDC1被活化的酪氨酸蛋白激酶磷酸化，線(xiàn)粒體自噬被抑制；在缺氧狀態(tài)下，酪氨酸蛋白激酶失活，F(xiàn)UNDC1 去磷酸化，使得FUNDC1 與LC3 之間的相互作用增強(qiáng)，促進(jìn)受損線(xiàn)粒體和自噬體的結(jié)合，最終在溶酶體內(nèi)降解［22］。綜上所述，受體介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)于線(xiàn)粒體自噬同樣發(fā)揮著不可或缺的作用。

3 線(xiàn)粒體自噬在肝臟相關(guān)疾病中的調(diào)控作用

線(xiàn)粒體自噬通過(guò)清除肝細(xì)胞內(nèi)功能障礙的線(xiàn)粒體使肝組織免受損傷，從而維持肝臟的正常功能，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)肝臟的保護(hù)作用［23］。盡管各種肝病的發(fā)病原因和進(jìn)展機(jī)制不盡相同，但近年來(lái)有大量文獻(xiàn)顯示線(xiàn)粒體自噬與多個(gè)肝臟相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3.1 線(xiàn)粒體自噬與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）NAFLD是一種常見(jiàn)的慢性肝?。?4］。近年來(lái)，因肥胖導(dǎo)致NAFLD 患病人數(shù)激增［25］，但NAFLD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征相關(guān)［26］。當(dāng)肝脂質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂時(shí)，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚積，隨之引發(fā)細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)過(guò)程的異常，即NAFLD的起始病理過(guò)程被開(kāi)啟［27］。這一過(guò)程可能促進(jìn)炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞死亡，進(jìn)而加劇NAFLD的發(fā)展進(jìn)程，導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化，甚至肝癌的發(fā)生［28］。大量研究證實(shí)，調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬相關(guān)信號(hào)通路，例如腺苷酸激活蛋白激酶［Adenosine 5′-monophosphate （AMP）-activated protein kinase，AMPK］、PINK1/Parkin 等，可以改善肥胖相關(guān)NAFLD 的病理表現(xiàn)。Zhou等［29］研究肥胖相關(guān)的NAFLD發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物不育系20 樣激酶1（mammalian sterile 20-like kinase 1，Mst1）在高脂肪飲食（high fat diet，HFD）小鼠的肝臟中顯著上調(diào)，敲低Mst1可抑制HFD介導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并減弱肝細(xì)胞線(xiàn)粒體凋亡，Mst1通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路來(lái)抑制Parkin 依賴(lài)的線(xiàn)粒體自噬，加重NAFLD的進(jìn)展。Li等［30］研究發(fā)現(xiàn)，HFD介導(dǎo)的肝損傷與去乙?；?（Sirtuin 3，Sirt3）下調(diào)有關(guān)，Sirt3可激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response elementbinding protein，CREB）信號(hào)通路，上調(diào)BNIP3 介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬，從而減輕線(xiàn)粒體損傷并抑制肝細(xì)胞線(xiàn)粒體凋亡，通過(guò)增強(qiáng)Sirt3 活性可用于治療NAFLD。此外，在HFD介導(dǎo)的NAFLD中，硒蛋白對(duì)于維持線(xiàn)粒體自噬平衡至關(guān)重要。硒蛋白可通過(guò)AMPK 通路激活Parkin 介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬，減少線(xiàn)粒體凋亡并去除由HFD 引起的損傷線(xiàn)粒體［31］。Li 等［32］采用花青素-3-O-葡萄糖苷治療由HFD誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)花青素-3-O-葡萄糖苷通過(guò)靶向PINK1介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬，來(lái)抑制NAFLD 小鼠肝臟的氧化應(yīng)激、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體活化和脂肪變性。上述研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬可通過(guò)減少肝細(xì)胞線(xiàn)粒體凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，來(lái)預(yù)防和治療肥胖相關(guān)的NAFLD。

3.2 線(xiàn)粒體自噬與藥物性肝損傷（DILI） DILI 是指當(dāng)個(gè)體暴露于某些藥物的有毒劑量后發(fā)生的一種急性肝損傷，其中以對(duì)乙酰氨基酚（APAP）中毒引起的藥物性肝損傷（acetaminophen-induced liver injury，AILI）最為常見(jiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性肝衰竭［33］。AILI的形成是由于APAP進(jìn)入人體后生成了反應(yīng)性代謝物N-乙?；?對(duì)苯醌亞胺，與細(xì)胞蛋白形成APAP 加合物（APAP-AD）［34］，而線(xiàn)粒體蛋白是APAP-AD形成的主要結(jié)合蛋白［35］。APAP-AD形成后會(huì)損害線(xiàn)粒體內(nèi)膜上的電子傳遞鏈從而導(dǎo)致電子泄漏和氧化應(yīng)激升高，進(jìn)而誘導(dǎo)線(xiàn)粒體過(guò)氧亞硝酸鹽形成，引發(fā)線(xiàn)粒體功能障礙和肝細(xì)胞死亡［36-37］。Yan 等［38］采用木豆素（cajaninstilbene acid，CSA）治療AILI 小鼠模型，證明CSA可減輕APAP中毒引起的肝臟炎癥、氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙。進(jìn)一步探尋其分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CSA 通過(guò)激活Sestrin2/AMPK 通路可減輕APAP 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，且增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬，從而改善APAP所致的肝損傷。Tan 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，中度低溫（32 ℃）可激活A(yù)MPKα 促進(jìn)UNC-51 樣激酶1 非依賴(lài)性線(xiàn)粒體自噬，并且通過(guò)減少還原型谷胱甘肽的消耗和阻礙c-Jun 氨基末端激酶信號(hào)通路，來(lái)減輕APAP 誘導(dǎo)的氧化損傷。上述研究結(jié)果均證實(shí)，促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬可緩解APAP 引起的氧化損傷、炎癥反應(yīng)，從而延緩DILI的進(jìn)展。

3.3 線(xiàn)粒體自噬與酒精性肝?。ˋLD） ALD 是一種由長(zhǎng)期酗酒引起的肝?。?0］，研究［41-42］表明，炎癥、氧化損傷和線(xiàn)粒體功能障礙是ALD 發(fā)病的核心機(jī)制。肝細(xì)胞長(zhǎng)期受到乙醇的刺激，會(huì)抑制其線(xiàn)粒體氧化磷酸化能力和細(xì)胞呼吸鏈復(fù)合物的形成，導(dǎo)致ATP 產(chǎn)生減少以及代謝途徑改變，并產(chǎn)生大量的ROS，引起細(xì)胞氧化損傷，最終發(fā)展為ALD 甚至更為嚴(yán)重的肝?。?3］。長(zhǎng)期乙醇刺激會(huì)對(duì)肝臟中的線(xiàn)粒體造成損傷，線(xiàn)粒體自噬處理去極化線(xiàn)粒體的能力減弱，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外釋放線(xiàn)粒體損傷相關(guān)分子（mitochondria damage-associated molecular pattern，mtDAMP），mtDAMP 可引起炎癥小體的激活，從而促進(jìn)炎癥和促纖維化反應(yīng)，最終引發(fā)肝炎和纖維化［44］。Lu等［45］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠采用150 mg/kg 二甲雙胍灌胃治療，可顯著減輕乙醇誘導(dǎo)的肝損傷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過(guò)激活A(yù)MPK，上調(diào)泛醌細(xì)胞色素C 還原酶核心蛋白Ⅱ（recombinant ubiquinol cytochrome C reductase core proteinⅡ，UQCRC2）的表達(dá)，來(lái)增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬以延緩ALD 的進(jìn)展，同時(shí)UQCRC2 也可顯著減輕乙醇誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累。Li 等［46］研究發(fā)現(xiàn)，酒精攝入會(huì)下調(diào)小鼠肝臟中雙特異性磷酸酶1（dual specificity phosphatase 1，DUSP1）的表達(dá)，DUSP1轉(zhuǎn)基因小鼠則表現(xiàn)出對(duì)酒精介導(dǎo)的肝功能障礙具有抑制作用，可改善酒精代謝，抑制肝纖維化以及肝臟炎癥和氧化應(yīng)激。乙醇介導(dǎo)的DUSP1 下調(diào)中斷了DUSP1 與Cullin-1 蛋白（CUL1）的相互作用，通過(guò)p62 和Parkin 的轉(zhuǎn)錄抑制，導(dǎo)致CUL1核易位和線(xiàn)粒體自噬抑制，靶向DUSP1/CUL1/p62 軸將是恢復(fù)肝線(xiàn)粒體自噬以及緩解ALD 進(jìn)展的新方法。上述研究結(jié)果表明，通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬，可以清除受損的線(xiàn)粒體，降低細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的程度，從而緩解ALD的進(jìn)展。

3.4 線(xiàn)粒體自噬與乙型肝炎 乙型肝炎的病理過(guò)程涉及多種細(xì)胞信號(hào)途徑和細(xì)胞器的功能失調(diào)［47］。既往研究［48］表明，線(xiàn)粒體自噬在乙型肝炎的感染過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。Kim 等［49］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)下調(diào)HBV 感染細(xì)胞中的Parkin 或線(xiàn)粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)抑制線(xiàn)粒體自噬，會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞大量死亡并有助于慢性感染的建立。有研究［50］發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒X 蛋白（hepatitis B virus X protein，HBx）可協(xié)助共價(jià)閉合環(huán)狀DNA 對(duì)HBV轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳調(diào)控，對(duì)于啟動(dòng)和維持HBV的復(fù)制至關(guān)重要。Huang 等［51］研究發(fā)現(xiàn)，在營(yíng)養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境下，HBx 通過(guò)降低線(xiàn)粒體Lon 蛋白酶同源物的表達(dá)或增強(qiáng)線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應(yīng)，以增強(qiáng)PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬，從而減少肝細(xì)胞中的線(xiàn)粒體凋亡。因此，靶向HBx 可阻礙乙型肝炎向肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)展。此外，有研究［52］發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體E3 泛素連接酶MARCH5 可通過(guò)降解HBx 蛋白，來(lái)抑制HBx 誘導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生、線(xiàn)粒體自噬。該結(jié)果表明，MARCH5 是緩解HBV 介導(dǎo)的肝病的新靶標(biāo)。上述研究結(jié)果提示，通過(guò)降解HBx 蛋白可抑制線(xiàn)粒體自噬，以緩解乙型肝炎的進(jìn)展。

3.5 線(xiàn)粒體自噬與肝缺血再灌注損傷（HIRI） HIRI是指肝臟在經(jīng)歷一段時(shí)間的缺血后，再次接受血液供應(yīng)時(shí)的損傷，往往繼發(fā)于肝切除術(shù)后、肝移植術(shù)或嚴(yán)重的缺血性休克等造成肝臟急性大量失血的疾病。缺血期間的缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏導(dǎo)致肝細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞中的ATP 缺乏，從而破壞細(xì)胞內(nèi)需要耗能的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，導(dǎo)致ROS和酸性代謝物的積累。氧化應(yīng)激增加會(huì)促進(jìn)線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔打開(kāi)，隨后誘導(dǎo)線(xiàn)粒體通透性改變，引起細(xì)胞凋亡和壞死細(xì)胞死亡［53］。有研究［54］表明，線(xiàn)粒體自噬的清除功能障礙對(duì)HIRI的恢復(fù)有著重要作用，PINK1介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬通過(guò)抑制NLRP3 炎癥小體的活化來(lái)防止HIRI。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)C57BL/6 小鼠肝臟部分缺血60 min再灌流6 h后，線(xiàn)粒體的生物合成和PINK1/Parkin介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬作用被抑制，隨后用京尼平治療后，可增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬，改善HIRI 所致的肝細(xì)胞氧化損傷和線(xiàn)粒體功能障礙。此外，芒柄花黃素可通過(guò)PHB2/PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬途徑，促進(jìn)AST 和ALT水平恢復(fù)，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，減少炎癥，以保護(hù)肝臟免受HIRI 誘導(dǎo)的損傷［55］。上述研究結(jié)果證實(shí)，增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬在改善HIRI 方面發(fā)揮重要作用，主要通過(guò)減少肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及肝細(xì)胞凋亡來(lái)減輕HIRI誘導(dǎo)的肝損傷。

3.6 線(xiàn)粒體自噬與HCC HCC 是全球發(fā)病率和死亡率較高的原發(fā)性肝癌［56］，由于HCC 起病隱匿、惡性程度高和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生早，目前缺乏有效的應(yīng)對(duì)手段［57］。HCC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其具體機(jī)制仍未被闡明［58］。但通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬促進(jìn)HCC 細(xì)胞凋亡是一種潛在的治療策略。Chen等［59］研究發(fā)現(xiàn)，廣譜抗真菌劑酮康唑可通過(guò)下調(diào)環(huán)氧合酶1 來(lái)激活PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制HCC 的生長(zhǎng)。有研究［60］發(fā)現(xiàn)，在HCC 細(xì)胞中，血根堿可損害溶酶體功能，并誘導(dǎo)ROS依賴(lài)性線(xiàn)粒體自噬和HCC 細(xì)胞的線(xiàn)粒體凋亡。Zheng等［61］研究證實(shí)，抑制線(xiàn)粒體自噬可預(yù)防HCC的轉(zhuǎn)移和侵襲，STOML2 蛋白可通過(guò)相互作用和穩(wěn)定PINK1 來(lái)增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬，從而促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移并調(diào)節(jié)HCC對(duì)侖伐替尼的響應(yīng)。因此阻斷血管生成和線(xiàn)粒體自噬的藥物抑制劑組合可作為HCC 的有效治療方法。此外，有研究［62］發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體自噬的激活在調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性方面具有雙重作用。缺氧條件下，PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬被過(guò)度激活，可能是索拉非尼耐藥的主要原因。因此阻斷線(xiàn)粒體自噬可以恢復(fù)在缺氧條件下HCC 細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性。但在HBV 相關(guān)HCC 組織中PINK1 的表達(dá)下調(diào)，乙型肝炎表面抗原L-HBs 通過(guò)增加Wnt 家族7B 蛋白/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)，抑制索拉非尼誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬，導(dǎo)致索拉非尼耐藥［63］。上述研究結(jié)果表明，線(xiàn)粒體自噬與HCC 之間的關(guān)系十分復(fù)雜，線(xiàn)粒體自噬既可能促進(jìn)HCC 的發(fā)展，也可能成為治療HCC 的潛在靶點(diǎn)。目前，相關(guān)的研究還需要進(jìn)一步深入探索。

4 小結(jié)與展望

調(diào)控線(xiàn)粒體自噬是治療肝病的新研究方向。通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬途徑，可以有效減輕NAFLD、HCC 等肝病的病理進(jìn)程，并改善肝功能。未來(lái)的研究應(yīng)著重探索更多藥物和天然產(chǎn)物對(duì)線(xiàn)粒體自噬的影響，以及線(xiàn)粒體自噬通路的分子機(jī)制，為肝病的治療提供更多選擇和新的治療靶點(diǎn)。目前對(duì)于線(xiàn)粒體自噬在肝病治療中的應(yīng)用仍需要更多的研究和探索。盡管已進(jìn)行了一些相關(guān)的臨床試驗(yàn)，但其安全性和有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，一些新的治療手段逐漸被引入到肝病的治療中。例如，基因編輯技術(shù)可以通過(guò)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬通路中關(guān)鍵基因的表達(dá)來(lái)達(dá)到治療效果，而光遺傳學(xué)技術(shù)則可以通過(guò)光線(xiàn)控制線(xiàn)粒體自噬的激活和抑制，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。未來(lái)，期待更多的研究成果和臨床試驗(yàn)結(jié)果，以期發(fā)現(xiàn)更加有效和安全的肝病治療方案。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：潘萌負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；史曉燕負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)文章修改與定稿。