朱龍川， 吳 蔚， 甘達(dá)凱， 張 偉， 徐意珍， 熊墨龍

1 南昌市第九醫(yī)院肝病科， 南昌 330002

2 江西省兒童醫(yī)院消化科， 南昌 330006

第三代頭孢菌素（third generation cephalosporin，3rdGC）是治療自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的經(jīng)典用藥，盡管已不適合用于院內(nèi)獲得性SBP 的經(jīng)驗(yàn)性治療，但目前多項(xiàng)指南［1-2］仍將3rdGC 作為社區(qū)獲得性SBP（community-acquired SBP，CASBP）經(jīng)驗(yàn)性治療的推薦用藥。然而，近期研究［3］提示，3rdGC經(jīng)驗(yàn)性治療CASBP 的初治有效率僅為64.6%，療效并不理想。本團(tuán)隊(duì)前期構(gòu)建了一個(gè)針對(duì)CASBP 的3rdGC 療效預(yù)測(cè)模型［4］，旨在協(xié)助臨床醫(yī)生篩選3rdGC 治療的優(yōu)勢(shì)患者，提高療效，回顧性驗(yàn)證提示該模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性良好。現(xiàn)為進(jìn)一步檢驗(yàn)該模型的臨床應(yīng)用價(jià)值，擬開展一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，以期為3rdGC 治療CASBP 的優(yōu)化策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性選取2021 年1 月—2022 年6 月南昌市第九醫(yī)院新入院的肝硬化伴CASBP 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70 歲；（2）基于影像學(xué)證據(jù)確診為肝硬化，腹腔穿刺證實(shí)為CASBP。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有腹腔以外部位感染者；（2）存在肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征、肝癌、休克等嚴(yán)重并發(fā)癥者；（3）存在心、肺、腎、腦嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；（4）頭孢菌素過敏者；（5）合并艾滋病或使用免疫抑制劑等明顯免疫功能受抑患者；（6）本次發(fā)病已使用抗生素治療；（7）臨床醫(yī)生認(rèn)為具有不合適入組的其他情況者。退出標(biāo)準(zhǔn)：腹水培養(yǎng)及藥敏結(jié)果與本研究抗菌方案相沖突或提示結(jié)核菌、真菌、寄生蟲等其他病原感染，或治療48 h 內(nèi)患者死亡，或患者拒絕繼續(xù)參加本研究。

1.2 定義與標(biāo)準(zhǔn) CASBP 定義為入院48 h 內(nèi)腹水多形核細(xì)胞（polymorphonuclear，PMN）計(jì)數(shù)≥0.25×109/L，且排除腹腔繼發(fā)性感染［5］。初治有效定義為初始抗菌治療48 h 后復(fù)查腹水PMN 計(jì)數(shù)較基線下降≥25%［2］；第5 天治愈定義為抗菌治療至第5 天復(fù)查腹水PMN 計(jì)數(shù)＜0.25×109/L［6］。廣譜抗生素暴露定義為本次發(fā)病前3 個(gè)月內(nèi)曾接受過廣譜抗生素治療。3rdGC 治療CASBP 的療效預(yù)測(cè)模型［4］：Y=-1.844×SBP 首次發(fā)?。ㄊ?1，否=0）-0.318×腹水PMN 計(jì)數(shù)（×109/L）+2.214×廣譜抗生素暴露（是=1，否=0）+0.012×血小板（×1012/L）-0.543，預(yù)測(cè)評(píng)分=exp（Y）/［1+exp（Y）］，預(yù)測(cè)評(píng)分≥0.207為治療無效，反之為有效。Child-Pugh 評(píng)分［7］與終末期肝病模型（MELD）評(píng)分［8］參照文獻(xiàn)計(jì)算。

1.3 分組與干預(yù) 將入選患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為優(yōu)化治療組與傳統(tǒng)治療組，兩組的干預(yù)措施詳見圖1。兩組基礎(chǔ)治療按實(shí)際病情執(zhí)行，兩組在第5 天后終止試驗(yàn)性干預(yù)，后續(xù)治療由臨床醫(yī)生依實(shí)際病情決定。頭孢他啶的標(biāo)準(zhǔn)劑量為2.0 g 加入生理鹽水100 mL 靜脈滴注，1 次/12 h；亞胺培南標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.5 g 加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，1次/8 h；萬古霉素的標(biāo)準(zhǔn)劑量為1.0 g加入生理鹽水100 mL 靜脈滴注，1 次/12 h，均需依據(jù)腎功能或體質(zhì)量調(diào)整劑量。

圖1 兩組的干預(yù)措施Figure 1 Interventions of the two groups

1.4 研究終點(diǎn) 主要研究終點(diǎn)：初治有效率。次要研究終點(diǎn)：第5天治愈率，30天病死率。

1.5 隨訪與觀察指標(biāo) 收集患者的姓名、性別、年齡、病因、基礎(chǔ)疾病等一般數(shù)據(jù)。試驗(yàn)第1 天（抗生素治療前、SBP 確診當(dāng)日）需采集的數(shù)據(jù)包括生命體征、SBP 相關(guān)癥狀及體征、血常規(guī)、凝血功能、血生化、腹水常規(guī)及腹水培養(yǎng)，第3 天和第5 天復(fù)查腹水常規(guī)及腹水培養(yǎng)，血液檢查按需復(fù)查。試驗(yàn)開始后共隨訪30天，除上述數(shù)據(jù)外，還需記錄抗生素使用情況和生存情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究擬比較優(yōu)化治療組的初治有效率是否優(yōu)于傳統(tǒng)治療組，故采用優(yōu)效性定性試驗(yàn)樣本計(jì)算方法，每組樣本量的計(jì)算方法及參數(shù)參考相關(guān)文獻(xiàn)［4，9-10］。經(jīng)計(jì)算，兩組例數(shù)應(yīng)分別至少22例。

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線情況 共納入50 例肝硬化伴CASBP 患者，優(yōu)化治療組和傳統(tǒng)治療組各25 例，所有病例均完成研究，中途無退出。兩組患者性別比、年齡、肝硬化病因、臨床特征等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1）。優(yōu)化治療組腹水培養(yǎng)3例陽性，包括非多重耐藥菌2例（大腸埃希菌1例、溶血性鏈球菌1例）和多重耐藥菌1 例（產(chǎn)超廣譜β 內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌）。傳統(tǒng)治療組腹水培養(yǎng)3 例陽性，包括非多重耐藥肺炎克雷伯菌2 例和多重耐藥菌1 例（產(chǎn)超廣譜β 內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌）。

表1 兩組患者基線情況比較Table 1 Comparison of baseline between two groups of patients

2.2 兩組療效比較 優(yōu)化治療組初治有效率為88.0%（22/25），明顯高于傳統(tǒng)治療組的60.0%（15/25）（χ2=5.094，P=0.024）；優(yōu)化治療組第5天治愈率為80.0%（20/25），傳統(tǒng)治療組第5 天治愈率為56.6%（14/25），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.309，P=0.069）。兩組抗生素使用及療效詳見圖2。在使用頭孢他定初治的患者中，優(yōu)化治療組的初治有效率高于傳統(tǒng)治療組（88.9% vs 60.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.341，P=0.037），兩組第5 天治愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（83.3% vs 56.0%，χ2=2.425，P=0.119）。

圖2 兩組抗生素使用及治療效果Figure 2 Use and efficacy of antibiotics in the two groups

所有納入研究的患者中，初治有效者的第5 天治愈率［81.1%（30/37）］高于初治無效者［30.8%（4/13）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.998，P=0.003），初治有效與第5天治愈關(guān)聯(lián)明顯（OR=9.643，95%CI：2.292～40.564）。

第5 天終止試驗(yàn)性干預(yù)后，兩組患者均繼續(xù)抗感染治療，總療程至少2周，按圖2所示，路徑1為繼續(xù)頭孢他啶治療，后有1 例因療效不佳換用美羅培南；路徑2 為換用亞胺培南治療，后降階梯為頭孢哌酮舒巴坦；路徑3為繼續(xù)亞胺培南治療，后有1 例因療效不佳而聯(lián)用萬古霉素及伏立康唑，余5 例降階梯為頭孢哌酮舒巴坦（3 例）或哌拉西林舒巴坦（2 例）；路徑4 為亞胺培南聯(lián)合萬古霉素治療，后因療效不佳而換用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦及卡泊芬凈；路徑5 為繼續(xù)頭孢他啶治療，后有3例因療效不佳而換用亞胺培南（2例）或美羅培南（1例），換用美羅培南者因療效不佳而聯(lián)用利奈唑胺；路徑6 為換用亞胺培南治療，后有2 例因療效不佳而聯(lián)用萬古霉素（1 例）或利奈唑胺（1 例），2 例因療效不佳而換用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦及氟康唑，余6 例降階梯為頭孢哌酮舒巴坦（4例）或哌拉西林舒巴坦（2例）。

2.3 預(yù)后比較與影響因素 優(yōu)化治療組的30天病死率為8.0%（2/25），傳統(tǒng)治療組的30 天病死率為20.0%（5/25），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.664，P=0.415）。優(yōu)化治療組患者死因包括感染性休克1例和上消化道出血1 例；傳統(tǒng)治療組患者死因包括感染性休克2 例，肝性腦病1 例，肝腎綜合征1 例及肝性腦病合并上消化道出血1例。

將所有患者分為生存組與死亡組，對(duì)表1 中的各項(xiàng)指標(biāo)行組間比較，結(jié)果顯示各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。生存組初治有效率為79.1%（34/43），死亡組為42.9%（3/7），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.437，P=0.119）。生存組第5天治愈率為74.4%（32/43），死亡組為28.6%（2/7），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.899，P=0.048）；第5天治愈與患者30天死亡關(guān)聯(lián)明顯（OR=0.138，95%CI：0.023～0.813）。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CASBP 的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療中，優(yōu)化治療組的初治有效率明顯高于傳統(tǒng)治療組。由于優(yōu)化治療組中包含亞胺培南初治的患者，而傳統(tǒng)治療組均為頭孢他啶初治，故上述療效差異可能是抗生素固有差異導(dǎo)致。但進(jìn)一步行亞組分析顯示，在均使用頭孢他啶的初治患者中，優(yōu)化治療組的初治有效率仍明顯高于傳統(tǒng)治療組（有效率提高超過20%），故證實(shí)3rdGC 治療CASBP 的療效預(yù)測(cè)模型具備協(xié)助臨床醫(yī)生篩選3rdGC治療的優(yōu)勢(shì)患者、提高3rdGC 經(jīng)驗(yàn)性初治療效的實(shí)用價(jià)值。在其他感染治療領(lǐng)域，也有利用臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建療效預(yù)測(cè)模型或篩選影響因素以協(xié)助醫(yī)生提高療效的研究。林清婷等［11］構(gòu)建了院內(nèi)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的初始治療效果預(yù)測(cè)模型，其受試者工作特征曲線下面積為0.841，認(rèn)為該模型預(yù)測(cè)效能良好，可用于早期識(shí)別療效不佳患者并提前干預(yù)。李晨等［12］構(gòu)建了慢加急性肝衰竭合并細(xì)菌感染抗菌治療72 h 的效果預(yù)測(cè)模型，其受試者工作特征曲線下面積為0.764，預(yù)測(cè)效能優(yōu)于MELD 評(píng)分，認(rèn)為可依據(jù)該模型積極調(diào)整抗菌方案從而提高療效。因此，本研究涉及的療效預(yù)測(cè)模型具備相當(dāng)?shù)目尚行?，臨床醫(yī)生可以試用。

抗生素初治療效對(duì)改善SBP 患者預(yù)后至關(guān)重要。Lee 等［13］研究表明，抗生素初治療效是SBP 患者30 天死亡的獨(dú)立影響因素，與初治成功的患者相比，初治失敗患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高18.72倍。Piano等［14］研究證實(shí)，抗生素初治有效的SBP 患者比初治無效者具有更高的90 天非肝移植生存率（93.8% vs 50.0%）。本團(tuán)隊(duì)前期研究［3］發(fā)現(xiàn)，3rdGC 治療SBP 初治有效者比初治無效者有著更高的30天生存率（86.2% vs 72.5%）。本研究也發(fā)現(xiàn)，在CASBP 患者中，抗生素初治有效者的第5 天治愈概率是無效者的9.643 倍，而第5 天治愈者的30 天死亡風(fēng)險(xiǎn)僅為未愈者的13.8%。上述研究結(jié)果證明，提高3rdGC 治療SBP 的初治療效率有助于提高患者生存率，因此認(rèn)為3rdGC 治療CASBP 的效果預(yù)測(cè)模型可協(xié)助改善患者預(yù)后。

在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生可在該模型協(xié)助下，對(duì)篩選為3rdGC治療有效的CASBP患者合理選用3rdGC經(jīng)驗(yàn)性初治，既保證了療效，也可降低醫(yī)療費(fèi)用；而針對(duì)篩選為3rdGC 治療無效的CASBP 患者，則可棄用3rdGC 經(jīng)驗(yàn)性初治步驟、避免無效治療，直接選用強(qiáng)效抗生素（如加酶抑制劑的3rdGC 或碳青霉烯類等）治療，有助于盡早控制病情、改善預(yù)后。針對(duì)篩選為3rdGC 治療有效的CASBP 患者，目前尚無證據(jù)推薦選擇何種3rdGC 最為合適，近期有研究［15］認(rèn)為頭孢噻肟、頭孢曲松以及環(huán)丙沙星經(jīng)驗(yàn)性治療SBP 的療效相仿，可供參考。另外，選用諸如亞胺培南、第四代頭孢菌素和萬古霉素等強(qiáng)效抗生素行SBP經(jīng)驗(yàn)性治療雖能提高初治療效，但有研究［16］表明此類抗生素可能會(huì)增加SBP 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，推測(cè)與誘導(dǎo)多重耐藥菌及真菌二重感染有關(guān)，故而基于本預(yù)測(cè)模型的個(gè)體化抗生素選擇具有必要性。

本研究亦存在一些不足之處。為單中心研究，若開展多中心研究將使研究結(jié)果更具說服力。優(yōu)化治療組與傳統(tǒng)治療組的第5 天治愈率和30 天預(yù)后以及生存組與死亡組的初治有效率均未顯示出組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該陰性結(jié)果不符合抗菌初治有效可改善SBP 預(yù)后的一般規(guī)律，可能與針對(duì)次要研究終點(diǎn)的樣本量相對(duì)不足有關(guān)。此外，SBP患者的預(yù)后除了與抗菌療效有關(guān)以外，還與膽紅素、Child-Pugh 評(píng)分、MELD 評(píng)分、年齡、血循環(huán)細(xì)菌負(fù)載量等多種因素有關(guān)［16-18］，這也可能是造成上述陰性結(jié)果的原因之一。

綜上所述，本療效預(yù)測(cè)模型有助于提高3rdGC 經(jīng)驗(yàn)性治療CASBP的初治效果，可協(xié)助臨床醫(yī)生合理選用抗生素。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2017年8月14日經(jīng)由南昌市第九醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：［2017］倫簡(jiǎn)審字（03）號(hào)。所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱龍川負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，論文撰寫和定稿；吳蔚負(fù)責(zé)資料分析與論文撰寫；甘達(dá)凱、張偉、徐意珍參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；熊墨龍參與修改論文。