戴天驕， 李 靜

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a. 研究生培養(yǎng)基地， b. 消化內(nèi)科二病區(qū)， 遼寧 錦州 121000

肝硬化是一種常見的慢性晚期進(jìn)行性肝病，全球每年約132萬(wàn)人因此死亡，是最常見的死亡原因之一［1］。急性上消化道出血（acute upper gastrointestinal bleeding，AUGIB）是肝硬化的常見并發(fā)癥［2-3］，也是肝硬化患者死亡的重要原因，且6周病死率可達(dá)20%以上［4］。目前評(píng)估肝硬化并發(fā)AUGIB患者短期內(nèi)（6周）死亡及再出血的預(yù)后研究較少，本研究擬通過(guò)結(jié)合國(guó)內(nèi)外對(duì)血小板-白蛋白-膽紅素指數(shù)（platelet-albumin-bilirubin index， PALBI）及AIMS65 評(píng)分的最新研究進(jìn)展，與目前應(yīng)用較多的Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分進(jìn)行比較，對(duì)肝硬化并發(fā)AUGIB患者短期內(nèi)再出血及死亡情況進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而評(píng)估PALBI評(píng)分與AIMS65評(píng)分聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2021年2月—2022年10月在本院住院治療的肝硬化并發(fā)AUGIB 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化的診斷符合2019年版《肝硬化診治指南》［5］；（2）因嘔血或黑便等癥狀入院，并確診為急性期（＜5 d）上消化道出血者；（3）在本院住院治療（入院后均行藥物和/或內(nèi)鏡止血治療），臨床病例資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)或住院期間合并心腦血管疾病或心力衰竭患者；（2）入院時(shí)為非急性期（≥5 d）發(fā)生AUGIB患者；（3）合并消化道惡性腫瘤者（肝癌除外）；（4）合并重癥感染疾病者；（5）入院時(shí)缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)資料，拒絕隨訪或電話信息缺失者，不配合治療和血液學(xué)指標(biāo)采集者，相關(guān)評(píng)分無(wú)法計(jì)算；（6）重復(fù)入院不除外，但不包含6周內(nèi)再度由于AUGIB入院的患者。

1.2 研究方法 通過(guò)查閱病歷資料、電話隨訪等方式收集患者的基本臨床資料，包括一般情況（年齡、性別、肝硬化病因、伴隨疾病、既往靜脈曲張病史等）；入院時(shí)血壓；入院24 h 臨床癥狀（嘔血、黑便、精神改變等）；入院5 d內(nèi)并發(fā)癥情況（腹水、合并細(xì)菌感染、肝性腦病、門靜脈血栓等）。所有患者均在入院后次日清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能及凝血四項(xiàng)等生化指標(biāo)，分別計(jì)算AIMS65 評(píng)分、PALBI 評(píng)分、CTP 評(píng)分、MELD 評(píng)分，并比較4 種評(píng)分對(duì)患者再出血的預(yù)測(cè)能力。計(jì)算公式分別為：（1）PALBI＝2.02×log10［TBil（μmol/L）］-0.37×｛log10［TBil（μmol/L）］｝2-0.04×Alb（g/L）-3.48×log10［PLT（103/μL）］+1.01×｛log10［PLT（103/μL）］｝2，PALBI分為3級(jí)，≤-2.53分為1級(jí)，＞-2.53分且≤-2.09分為2級(jí)，＞-2.09分為3級(jí)［6］。（2）AMIS65評(píng)分：Alb＜3 g/dL、收縮壓＜90 mmHg、意識(shí)改變、年齡＞65 歲以及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5 均為1 分，反之為0 分，評(píng)分為各指標(biāo)之和。0～1 分：低危；2～5 分：高危［7］。（3）MELD＝3.8×ln［TBil（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［Cr（mg/dL）］+6.4×（病因：膽汁淤積性或酒精性為0，其他為1）［8］。（4）CTP評(píng)分計(jì)算方式［9］見表1。

表1 CTP評(píng)分Table 1 CTP rating scale

1.3 隨訪 以患者入院為研究起點(diǎn)，通過(guò)查閱病歷資料及電話隨訪，主要隨訪終點(diǎn)為死亡，次要隨訪終點(diǎn)為再出血，當(dāng)患者出現(xiàn)死亡或隨訪滿6周即終止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26軟件和MedCalc v19.5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸模型分析死亡和再出血的危險(xiǎn)因素。通過(guò)受試者工作特征曲線（ROC 曲線）及曲線下面積（AUC）評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力；AUC 的比較采用DeLong 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 共納入238 例肝硬化并發(fā)AUGIB 患者，其中男162 例，女76 例；年齡（59.68±11.31）歲。納入患者基線特征詳見表2。

表2 所有納入患者的基線特征Table 2 Baseline characteristics of all included patients

2.2 生存組與死亡組、再出血組與未再出血組患者的臨床資料及生化指標(biāo)分析 肝硬化并發(fā)AUGIB 患者中65 例入院治療后6 周內(nèi)死亡，病死率為27.3%；89 例患者發(fā)生再出血，再出血率為37.4%。死亡組與生存組患者比較，嘔血、既往有靜脈曲張病史、Alb、TBil、INR、Cr、PT、收縮壓、PALBI評(píng)分、AIMS65評(píng)分、CTP 評(píng)分和MELD評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表3）。再出血與未再出血組比較，嘔血、糖尿病病史、Alb、TBil、INR、Cr、PT、PALBI評(píng)分、AIMS65評(píng)分、CTP評(píng)分和MELD 評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表4）。

表3 生存組和死亡組一般資料及生化指標(biāo)比較Table 3 Comparison of general data and biochemical indexes between survival group and death group

表4 未再出血組和再出血組一般資料及生化指標(biāo)比較Table 4 Comparison of general data and biochemical indexes between non-rebleeding group and rebleeding group

2.3 多因素Logistic 回歸模型分析 以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，同時(shí)為避免多重共線性，采用相關(guān)性分析及計(jì)算方差膨脹因子，排除與PALBI 評(píng)分、AIMS65 評(píng)分具有共線性的變量，包括Alb、TBil、收縮壓、INR、Cr、PT、CTP評(píng)分和MELD 評(píng)分。以是否發(fā)生死亡為因變量，行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示嘔血、既往有靜脈曲張病史、PALBI 評(píng)分及AIMS65 評(píng)分是影響肝硬化并發(fā)AUGIB 患者短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）（表5）；進(jìn)一步將PALBI評(píng)分和AIMS65評(píng)分納入Logistic回歸分析，建立肝硬化并發(fā)AUGIB患者生存預(yù)測(cè)模型：Logit（P）=-1.992+1.126×PALBI 評(píng)分+1.462×AIMS65評(píng)分。

表5 生存組及死亡組中的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of survival group and death group

以是否發(fā)生再出血為因變量，行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示PALBI 評(píng)分和AIMS65 評(píng)分是影響肝硬化并發(fā)AUGIB 患者短期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）（表6）；進(jìn)一步將上述兩項(xiàng)評(píng)分納入Logistic回歸分析，建立肝硬化合并AUGIB 患者再出血預(yù)測(cè)模型：Logit（P）=0.278+0.945×PALBI評(píng)分+0.529×AIMS65評(píng)分。

表6 未再出血組及再出血組中的多因素分析Table 6 Multivariate analysis of non-rebleeding group and rebleeding group

2.4 ROC 曲線分析 各評(píng)分預(yù)測(cè)6 周內(nèi)生存情況的ROC 曲線結(jié)果顯示，CTP 評(píng)分、MELD 評(píng)分、PALBI 評(píng)分、AIMS65 評(píng)分、PALBI 聯(lián)合AIMS65 評(píng)分的AUC 分別為0.758、0.798、0.789、0.870、0.888，其中PALBI 聯(lián)合AIMS65 評(píng)分的AUC 最大，高于4 種評(píng)分單獨(dú)預(yù)測(cè)（P值均＜0.05）（表7，圖1）。各評(píng)分預(yù)測(cè)6周內(nèi)再出血的ROC曲線結(jié)果顯示，CTP 評(píng)分、MELD 評(píng)分、PALBI 評(píng)分、AIMS65 評(píng)分、PALBI 聯(lián)合AIMS65 評(píng)分的AUC 分別為0.680、0.719、0.709、0.711、0.741，其中PALBI 聯(lián)合AIMS65 評(píng)分的AUC 高于4 種評(píng)分單獨(dú)預(yù)測(cè)（P值均＜0.05），但特異度較低（表8，圖2）。

圖1 各評(píng)分預(yù)測(cè)生存情況的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the four scores for predicting death alone and combined detection

圖2 各評(píng)分預(yù)測(cè)再出血的ROC曲線Figure 2 ROC curve of rebleeding predicted by four scores alone and combined detection

表7 四種評(píng)分系統(tǒng)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)6周內(nèi)死亡的ROC曲線結(jié)果Table 7 ROC curve results of death within 6 weeks predicted by four scoring systems alone and combined detection

表8 四種評(píng)分系統(tǒng)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)6周內(nèi)再出血的ROC曲線結(jié)果Table 8 ROC curve results of rebleeding within 6 weeks predicted by four scoring systems alone and combined detection

3 討論

AUGIB 是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指導(dǎo)意見［10］以及我國(guó)專家共識(shí)［11］明確提出6 周內(nèi)肝硬化患者的病死率可作為評(píng)估治療效果的主要終點(diǎn)。我國(guó)《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［12］提出以6周為時(shí)間界限，定義出血控制后72 h～6周出現(xiàn)活動(dòng)性出血為早期再出血，6周后為遲發(fā)性再出血。綜上，6 周內(nèi)的再出血率和病死率可作為預(yù)測(cè)AUGIB 患者預(yù)后情況的重點(diǎn)觀測(cè)指標(biāo)。此外，有超過(guò)60%的1～2 年內(nèi)有再出血情況的患者在出血有效控制后沒有進(jìn)一步行有效二級(jí)預(yù)防，且6 周病死率達(dá)20%［13］，主要與肝、腎功能不全和細(xì)菌感染有關(guān)。所以肝硬化并發(fā)AUGIB 患者早期使用風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分十分重要，一方面利于制訂個(gè)體化治療方案，減少治療費(fèi)用；另一方面可有效提高患者的生存率，降低再出血率。

本研究共納入238 例患者，其中65 例死亡，病死率27.3%。既往研究［4，14］顯示，肝硬化并發(fā)AUGIB 患者的6周內(nèi)病死率高達(dá)20%，死亡危險(xiǎn)因素包括年齡增加、合并癥（如呼吸或心功能不全、腎衰竭和敗血癥）、嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或進(jìn)一步出血的發(fā)展等［15］?？紤]本研究納入患者中肝硬化病史時(shí)間較長(zhǎng)以及既往有靜脈曲張病史的人數(shù)較多，故病死率偏高。

本研究發(fā)現(xiàn)在死亡組與生存組中，嘔血、既往有靜脈曲張病史、Alb、TBil、INR、Cr、PT、收縮壓等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）；多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示嘔血、既往有靜脈曲張病史、PALBI 評(píng)分和AIMS65評(píng)分是肝硬化并發(fā)AUGIB 患者短期內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）。Li等［16］研究顯示在非靜脈曲張性AUGIB 患者中，有嘔血臨床表現(xiàn)者較單純有黑便但無(wú)嘔血臨床表現(xiàn)的患者病死率更高，與本研究結(jié)果一致。有研究［17］發(fā)現(xiàn)靜脈曲張的嚴(yán)重程度是早期病死率相關(guān)的危險(xiǎn)因素，30%～50%的肝硬化患者在首次靜脈曲張出血發(fā)作后6周內(nèi)死亡。肝硬化肝組織重塑引起的改變與肝內(nèi)門靜脈血流阻力增加有關(guān)，血液通過(guò)肝臟的側(cè)支通路返回體循環(huán)，這些側(cè)支通路的形成常導(dǎo)致急性靜脈曲張破裂出血［14］。因此入院時(shí)有嘔血臨床表現(xiàn)、既往有靜脈曲張病史是肝硬化AUGIB 患者短期內(nèi)死亡的重要預(yù)測(cè)因素［16］。進(jìn)一步繪制ROC 曲線顯示PALBI 評(píng)分聯(lián)合AIMS65 評(píng)分對(duì)肝硬化并發(fā)AUGIB 患者入院后6 周內(nèi)的生存情況具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.888），優(yōu)于CTP評(píng)分及MELD評(píng)分。

再出血是肝硬化患者預(yù)后的另一重要結(jié)局，研究［18］顯示肝硬化合并AUGIB 患者早期（6 周內(nèi)）再出血率為30%～40%，本研究中患者再出血率為37.4%，與以上結(jié)果相符。本研究發(fā)現(xiàn)在再出血與未再出血組中，嘔血、糖尿病病史、Alb、TBil、INR、Cr、PT 等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）；多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示PALBI評(píng)分和AIMS65評(píng)分是肝硬化并發(fā)AUGIB患者短期內(nèi)再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）。進(jìn)一步繪制ROC曲線，結(jié)果顯示PALBI 評(píng)分聯(lián)合AIMS65 評(píng)分對(duì)肝硬化合并AUGIB 患者入院后6 周內(nèi)再出血的預(yù)測(cè)價(jià)值較低（AUC=0.741），準(zhǔn)確性一般。

PALBI 評(píng)分由Roayaie 等［19］在2015 年提出，研究［20］表明該評(píng)分是一項(xiàng)簡(jiǎn)單、客觀的指標(biāo)，在預(yù)測(cè)既往有失代償肝硬化AUGIB患者的病死率方面優(yōu)于CTP及MELD評(píng)分。此外，PALBI 評(píng)分是通過(guò)肝功能和門靜脈高壓指標(biāo)計(jì)算得出的客觀評(píng)分，不受腹水和腦病的影響［20］。然而該評(píng)分系統(tǒng)也存在局限性，其僅考慮了反映肝功能的Alb和TBil，HBsAg陽(yáng)性、AST和ALT等因素被排除在外。Alb 半衰期較短，且受臨床治療（補(bǔ)充Alb）的影響，故PALBI 評(píng)分1 級(jí)患者不一定具有良好的肝功能，而其他相關(guān)原因?qū)е碌腜LT、Alb、TBil水平低下的患者，并不一定肝功能受損嚴(yán)重。

2020 年澳大利亞的一項(xiàng)大型多中心研究［7］測(cè)試了出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)AIMS65，發(fā)現(xiàn)其與驗(yàn)證過(guò)的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和肝病嚴(yán)重程度評(píng)分在預(yù)測(cè)病死率的準(zhǔn)確性方面作用等同。AIMS65 評(píng)分包括年齡和收縮壓等指標(biāo)，能夠識(shí)別預(yù)后較差的老年和休克的患者，由此可以增加該評(píng)分預(yù)測(cè)短期病死率的準(zhǔn)確性。AIMS65 評(píng)分計(jì)算簡(jiǎn)便，因此易于缺乏管理急性靜脈曲張破裂出血經(jīng)驗(yàn)的一線醫(yī)生所使用，該評(píng)分在預(yù)測(cè)病死率和再出血風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于CTP及MELD評(píng)分［7］。

綜上所述，PALBI 評(píng)分和AIMS65 評(píng)分簡(jiǎn)單客觀、易于獲取、使用方便，有利于其在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。二者聯(lián)合在預(yù)測(cè)短期病死率方面表現(xiàn)較好，而在預(yù)測(cè)再出血率方面欠佳。因此，肝硬化并發(fā)AUGIB患者早期入院時(shí)可應(yīng)用PALBI 評(píng)分聯(lián)合AIMS65 評(píng)分對(duì)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行診治，改善預(yù)后。

本研究也有一些局限性。首先，作為一項(xiàng)單中心研究，缺乏來(lái)自多中心的數(shù)據(jù)可能會(huì)導(dǎo)致潛在的偏倚；其次，本研究為回顧性分析，患者在住院期間接受了不同的止血治療，而不同的治療方法可能會(huì)影響預(yù)后。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023 年2 月23 日經(jīng)由錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：202309。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：戴天驕負(fù)責(zé)研究方案的設(shè)計(jì)，收集數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)，整理文獻(xiàn)及論文起草；李靜負(fù)責(zé)統(tǒng)籌所有工作，提出研究思路及終審論文。