劉大晴， 黃 燕， 甘建和

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科， 江蘇 蘇州 215000

HBV 相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）是慢性乙型肝炎急性加重引起的危重癥，常伴有多器官功能衰竭，病情進(jìn)展迅速，死亡率高。HBV-ACLF會導(dǎo)致肝臟吸收、合成蛋白質(zhì)和脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)功能明顯下降，其營養(yǎng)不良發(fā)生率可達(dá)50%～90%，是影響終末期肝病患者存活率的獨(dú)立預(yù)測因素［1］。HBV-ACLF所致營養(yǎng)不良常表現(xiàn)為肌肉減少癥［2］。肌肉減少癥定義為患者第三腰椎（L3）水平骨骼肌指數(shù)＜38 cm2/m2（女性）或＜42 cm2/m2（男性）［3］，有研究［4］表明肌肉減少癥與HBV-ACLF 患者預(yù)后密切相關(guān)。肌肉減少癥整體概念包括功能受損（肌肉力量低）和結(jié)構(gòu)損傷（肌肉質(zhì)量低）［5］，低肌肉質(zhì)量是肌肉減少癥和營養(yǎng)不良的關(guān)鍵［6］。因此，對肌肉質(zhì)量的評估是決定HBV-ACLF 患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。目前，肌肉質(zhì)量檢測有多種方式，例如磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描、雙能X 線吸收測定法和生物電阻抗方式等，金標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)用腹部CT掃描患者L3水平層面的總骨骼肌估算肌肉質(zhì)量。然而，有關(guān)肌肉質(zhì)量的截?cái)嘀荡嬖跔幾h和可變性［5］。因此，對肌肉質(zhì)量的精確診斷依然具有挑戰(zhàn)性，并且CT、磁共振成像、雙能X 線吸收測定法及生物電阻抗方式等診斷方法昂貴、耗時，對HBV-ACLF 患者而言，可操作性小。近期一種新的肌肉質(zhì)量的替代標(biāo)志物［7］，即血清肌酐與胱抑素C 比值（serum creatinine to cystatin-C ratio，CCR）已被廣泛報道并且用于預(yù)測神經(jīng)危重癥患者及癌癥患者預(yù)后［8-9］。本研究旨在探討CCR 對HBVACLF 患者預(yù)后的評估價值，以期為臨床醫(yī)生提供快速、可及、準(zhǔn)確的預(yù)測信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021 年1 月—2022 年11 月本院感染科住院治療的HBV-ACLF 患者130 例納入治療組。ACLF 的診斷符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》［10］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBV-ACLF 納入標(biāo)準(zhǔn)為符合ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)且HBsAg 陽性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他引起肝衰竭的病因，如其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病等；（2）HIV 感染；（3）合并惡性腫瘤；（4）有肝移植史；（5）有嚴(yán)重的心臟、腎臟及肺部基礎(chǔ)疾病。另選取同期30例健康體檢者作為對照組。

1.2 研究方法 收集入院當(dāng)天血常規(guī)指標(biāo)，包括WBC、PLT、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；記錄入院當(dāng)天，住院第5 天、第10 天、第15 天血清肌酐、胱抑素C、血清Alb、PT，計(jì)算CCR、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、營養(yǎng)指數(shù)（PNI）、CCR5（入院后第5 天CCR）、ΔCCR5（入院后第5 天CCR-入院當(dāng)天CCR）、CCR10（入院后第10 天CCR）、ΔCCR10（入院后第10天CCR-入院后第5天CCR），并通過類推計(jì)算CCR15和ΔCCR15。血常規(guī)采用SYSMEXXN 系列全自動血常規(guī)分析儀檢測；生化指標(biāo)采用西門子ADVIA2400生物化學(xué)分析儀檢測。血常規(guī)和生化指標(biāo)檢測均由本院檢驗(yàn)科完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 和Med-Calc 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。通過單因素和多因素Logistic 回歸分析患者預(yù)后的影響因素。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評估CCR 對HBV-ACLF 患者預(yù)后的預(yù)測價值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用DeLong檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 130例治療組患者中，男78例，女52例，年齡21～83 歲，平均53（42～66）歲；健康對照組中男15 例，女15 例，年齡40～74 歲，平均52（47～76）歲。兩組間年齡、性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；治療組基線CCR、NLR、PNI、PT 和Alb 與健康對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.001）（表1）。

2.2 生存組與死亡組患者基線指標(biāo)比較 根據(jù)治療結(jié)局，將130 例HBV-ACLF 患者分為生存組（n=87）和死亡組（n=43）。結(jié)果顯示，入院當(dāng)天死亡組患者CCR、PT 及NLR明顯高于生存組（P值均＜0.05）（圖1）。

2.3 HBV-ACLF不同分期基線指標(biāo)比較 在130例HBVACLF患者中，有25 例處于前期，48 例處于早期，32 例處于中期，25 例處于晚期。各分期HBV-ACLF 患者基線CCR、PLR 及PT 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表2）。

表2 HBV-ACLF患者不同分期基線指標(biāo)比較Table 2 Baseline markers of HBV-ACLF at different stages were compared

2.4 HBV-ACLF 合并感染與非感染者基線指標(biāo)比較根據(jù)是否合并感染，將130 例HBV-ACLF 患者分為感染組和非感染組，其中合并感染者37 例。結(jié)果顯示，感染組與非感染組基線ΔCCR5、NLR 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表3）。

表3 非感染組與感染組基線指標(biāo)比較Table 3 Comparison of baseline indexes between infected group and non-infected group

2.5 死亡組與生存組患者入院第5天、第10天、第15天CCR 動態(tài)比較 生存組與死亡組ΔCCR5、CCR10、CCR15比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P值均＜0.05）；兩組CCR5、ΔCCR10、ΔCCR15 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表4）。

表4 死亡組與生存組患者入院第5天、第10天、第15天CCR動態(tài)比較Table 4 Dynamic comparison of CCR in death group and survival group at 5、10 and 15 days after admission

2.6 HBV-ACLF 患者預(yù)后相關(guān)因素分析 將患者基線指標(biāo)進(jìn)行二分類單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，CCR、NLR、PT 和ΔCCR5 是HBV-ACLF 死亡的預(yù)測因子（P值均＜0.05）。將這4 項(xiàng)指標(biāo)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，ΔCCR5（OR=1.175）、NLR（OR=0.921）和PT（OR=0.921）是HBV-ACLF 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P值均＜0.05）（表5）。將死亡作為陽性事件繪制ROC曲線（表6，圖2），結(jié)果顯示，ΔCCR5+PT+NLR 聯(lián)合預(yù)測的AUC 高于三者單獨(dú)預(yù)測的AUC（Z值分別為3.525、4.155、2.065，P值分別為＜0.001、＜0.001、0.039）。

表5 基線指標(biāo)單因素及多因素Logistic回歸分析Table 5 The baseline indexes were analyzed by binary single factor and multivariate Logistic regression

表6 ΔCCR5、PT、NLR、ΔCCR5+PT+NLR預(yù)測HBV-ACLF患者死亡事件效能分析Table 6 Efficacy analysis of ΔCCR5， PT， NLR， ΔCCR5+PT+NLR in predicting death events in patients with HBV-ACLF

圖2 ΔCCR5、PT、NLR、ΔCCR5+PT+NLR預(yù)測HBV-ACLF患者死亡事件的ROC曲線Figure 2 ΔCCR5， PT， NLR， ΔCCR5+PT+NLR predict the ROC curve of death events in patients with HBV-ACLF

3 討論

終末期肝病模型、Child-Turcotte-Pugh、COSSH-ACLF［11］、Nomogram［12］、P8 評分［13］等是預(yù)測肝衰竭患者病死率的有效工具，但常規(guī)的預(yù)后評分系統(tǒng)不能有效評估肝衰竭患者的營養(yǎng)和功能狀況，且計(jì)算繁瑣不易獲取。大量采用不同方法量化肌肉質(zhì)量的橫斷面和縱向研究［14-16］表明，肌肉質(zhì)量已成為臨床中慢性肝病患者重要的結(jié)局預(yù)測指標(biāo)。此外，肝衰竭患者并發(fā)感染的風(fēng)險較高［17］，故在本研究中，納入了炎癥相關(guān)指標(biāo)NLR 和PLR。目前常用于肝衰竭營養(yǎng)狀態(tài)的評價指標(biāo)包括：膳食調(diào)查、主觀全面評價法（SGA）、人體測量學(xué)檢查、營養(yǎng)風(fēng)險篩查（NRS-2002）、人體成分分析、生化指標(biāo)檢查（肌酐身高指數(shù)、淋巴細(xì)胞總數(shù)、氮平衡總數(shù)）等［1，18］，但存在數(shù)據(jù)收集不精確、評估繁瑣等缺點(diǎn)，故臨床實(shí)用性不強(qiáng)。肌肉減少癥系分解代謝的最終產(chǎn)物，Haines 等［19］認(rèn)為尿素/肌酐比（UCR）為危重病相關(guān)分解代謝的標(biāo)志物，由于分解代謝會增加尿素生成，而肌肉質(zhì)量的逐漸喪失導(dǎo)致肌酐生成減少，因此，UCR 升高可能是持續(xù)分解代謝的合理預(yù)測指標(biāo)。盡管UCR 在未來的研究中具有潛在的作用，但臨床可用性有限，因?yàn)槟蛩厥腔钚缘鞍姿獾漠a(chǎn)物，低UCR未必可以排除低肌肉質(zhì)量。其次，利尿劑、高膳食氨基酸含量和消化道出血等多種因素引起的有效血容量減少會導(dǎo)致UCR升高，急性腎損傷也可能會改變UCR，這些均與分解代謝無關(guān)［19］。故UCR 是否可以作為肌肉質(zhì)量下降的標(biāo)志物仍需證實(shí)。關(guān)于分解代謝的新型標(biāo)志物生長/分化因子-15（GDF-15）［20］，其既是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，在不同的身體部位具有不同的作用，又是一種與細(xì)胞衰老和凋亡相關(guān)的細(xì)胞自主調(diào)節(jié)劑［21］，與疾病狀態(tài)及病死率增加有關(guān)［22］。盡管有證據(jù)［20，23］表明GDF-15 與營養(yǎng)和線粒體應(yīng)激有關(guān)，但迄今為止并無證據(jù)表明其作為分解代謝潛在標(biāo)志物的確切作用。

近期，Kashani等［7］提出以CCR作為肌肉質(zhì)量的替代標(biāo)志物。肌酐和胱抑素C是臨床應(yīng)用中腎小球?yàn)V過率和腎功能的通用標(biāo)志物。肌酐是一種來源于骨骼肌的物質(zhì)，目前被認(rèn)為是反映肌肉質(zhì)量的可靠血液參數(shù)［24］。但是，肌酐水平依賴于腎功能［25］，因此限制了其預(yù)測肌肉質(zhì)量的可靠性。胱抑素C 是一種低分子量蛋白，且在所有有核細(xì)胞中均能以恒定的速度繁殖，同時胱抑素C 無腎小管分泌，其血清濃度主要取決于腎小球?yàn)V過率，故胱抑素C水平通常不受年齡、性別、飲食和肌肉質(zhì)量等腎外因素的影響［8，25］，被認(rèn)為是更可靠的功能標(biāo)志物。CCR自Kashani等［7］首次提出以來，已被報道與諸多疾病的進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)［26-28］。有研究［26］表明，CCR可以預(yù)測關(guān)節(jié)置換手術(shù)后老年髖部骨折患者的肺炎。Kashani等［7］研究顯示，CCR 是評估ICU 患者肌肉質(zhì)量的一個公平衡量標(biāo)準(zhǔn)，可以預(yù)測初始無急性腎損傷住院患者90天病死率。CCR在癌癥患者中亦可作為一種可靠的肌肉質(zhì)量標(biāo)志物，評估癌癥患者預(yù)后［28-29］。本研究動態(tài)觀察了HBV-ACLF患者入院時和治療第5天、第10天、第15天的CCR，單因素Logistic 回歸分析表明ΔCCR5、CCR、PT、NLR 是HBV-ACLF 死亡的預(yù)測因子；多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，ΔCCR5、PT、NLR 是HBV-ACLF 死亡事件的獨(dú)立預(yù)測因子；ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，ΔCCR5+PT+NLR聯(lián)合時其AUC高于任意單項(xiàng)指標(biāo)，表明聯(lián)合時預(yù)測效能最佳。

綜上所述，HBV-ACLF 是一種進(jìn)展快速且伴有高病死率的疾病，普遍存在進(jìn)行性肌肉消耗及營養(yǎng)不良。動態(tài)監(jiān)測肌肉質(zhì)量的替代標(biāo)志物CCR 可以反映患者營養(yǎng)狀況，評估患者死亡風(fēng)險，與常規(guī)的預(yù)后評分系統(tǒng)相比，CCR 在臨床實(shí)踐中具有較強(qiáng)的可操作性，簡單易行，值得推廣應(yīng)用。本研究也存在一些局限性，如樣本量較少，且為回顧性研究，未來需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，開展多中心前瞻性研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023 年4 月4 日經(jīng)由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，批號：（2023）倫研批第135號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉大晴負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；劉大晴、黃燕負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)操作，研究過程的實(shí)施；劉大晴負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，繪制圖表；黃燕、甘建和負(fù)責(zé)論文修改；劉大晴、黃燕、甘建和負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。