梁萬(wàn)鋒 陳龍★ 寧巍 潘其華

良性前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia，BPH）常見(jiàn)于中老年男性患者，其病理呈結(jié)節(jié)性增生，從而致使膀胱出口梗阻，出現(xiàn)下尿路癥狀同時(shí)伴有輕重不一的排尿困難。據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，41～50 歲中老年男性患病率為13%，51～60 歲為20%，61～70 歲為50%，71～80 歲為57.1%，81～90 歲為83.3%，BPH 的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增高［1］。BPH 的存在會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的影響，因此在治療中減輕其臨床癥狀至關(guān)重要，其主要的治療方法為外科手術(shù)治療以及藥物控制［2］。近年來(lái)，有學(xué)者提出炎癥免疫可能為BPH的發(fā)病機(jī)制之一，但其具體作用有待進(jìn)一步明確［3］。當(dāng)發(fā)生BPH 時(shí)，巨噬細(xì)胞聚集在前列腺細(xì)胞周?chē)?，改變其微環(huán)境，刺激前列腺細(xì)胞發(fā)生增殖，而巨噬細(xì)胞標(biāo)志物分化簇68（Cluster of differ?entiation，CD68）的分子活性是免疫應(yīng)答巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物［4］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2（Transforming growth factor β2，TGF?β2）是一種炎性因子，其在前列腺間質(zhì)中的水平表達(dá)程度代表炎癥免疫在前列腺組織中的水平表達(dá)，而炎癥免疫與前列腺的臨床癥狀進(jìn)展緊密相關(guān)，由此可見(jiàn)TGF?β2 在PHB中的關(guān)鍵作用［5］。有研究顯示［6］，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種具有促進(jìn)新血管新生作用的細(xì)胞因子，與前列腺增生以及前列腺癌的血管生成密切相關(guān)。本文旨在分析CD68、TGF?β2 及VEGF 在良性前列腺增生中的水平變化及臨床應(yīng)用效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2020 年1 月至2022 年12 月于重慶市永川區(qū)中醫(yī)院進(jìn)行治療的BPH 患者207 例（觀察組）為研究對(duì)象，年齡58～85 歲，平均年齡（69.36±5.62）歲；病程2～19 年，平均病程（8.37±3.76）年；BMI17?26 kg/m2，平 均BMI（21.47±2.15）kg/m2；Rous 分級(jí)［7］：Ⅰ度68 例，Ⅱ度68 例，Ⅲ度71 例。選取同期進(jìn)行中老年男性健康體檢者150 名為對(duì)照組，年齡55～88 歲，平均年齡（68.74±5.25）歲；BMI 18～26 kg/m2，平 均BMI（21.86±2.34）kg/m2。兩組研究對(duì)象一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)?；颊呋蚱浼覍俸炇鹬橥鈺?shū)。

觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查均符合《良性前列腺增生臨床診治指南》［8］中BHP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料無(wú)缺乏；③采用前列腺電切鏡手術(shù)獲取活檢標(biāo)本；④無(wú)前列腺電切鏡手術(shù)禁忌癥；⑤無(wú)精神、意識(shí)、語(yǔ)言障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①尿路感染者；②合并患有惡性腫瘤；③曾有過(guò)前列癌病史患者；④重要器官功能障礙者；⑤合并患有心腦血管疾病者。

1.2 方法

血清CD68、TGF?β2、VEGF 檢測(cè)：抽取兩組研究對(duì)象上臂靜脈血8 mL，將其置于無(wú)菌試管中，用血型血清學(xué)離心機(jī)HT12MM，以5 000 r/min、離心半徑為8 cm 進(jìn)行離心10 min 處理，提取上層血清。采用酶聯(lián)免疫法對(duì)VEGF、TGF?β2 進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁?。使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CD68 水平，試劑盒由中國(guó)CusabioBiotech 公司提供。所有操作均嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)操作規(guī)范進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組研究對(duì)象血清CD68、TGF?β2、VEGF水平；對(duì)比觀察組不同程度BPH 患者的CD68、TGF?β2、VEGF 水平；評(píng)估血清CD68、TGF?β2、VEGF 單獨(dú)以及聯(lián)合診斷BPH 與病理活檢結(jié)果的一致性；繪制ROC 曲線，分析血清CD68、TGF?β2、VEGF 單獨(dú)及聯(lián)合診斷BPH 的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）描述，兩兩間使用t檢驗(yàn)，多組間采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料通過(guò)n（%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC 曲線分析血清CD68、TGF?β2、VEGE水平對(duì)BPH 的診斷價(jià)值；采用Kappa一致性檢驗(yàn)評(píng)估血清CD68、TGF?β2、VEGF 單獨(dú)以及聯(lián)合診斷的一致性，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CD68、TGF?β2、VEGF 水平比較

對(duì)照組血清CD68、TGF?β2、VEGE 水平均低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清CD68、TGF?β2、VEGF 水平對(duì)比（）Table 1 Comparison of serum CD68，TGF?β and VEGF levels between the two groups（）

表1 兩組血清CD68、TGF?β2、VEGF 水平對(duì)比（）Table 1 Comparison of serum CD68，TGF?β and VEGF levels between the two groups（）

2.2 觀察組不同病情程度患者血清CD68、TGF?β2、VEGF 水平

觀察組血清CD68、TGF?β2、VEGE 水平：Ⅲ度＞Ⅱ度＞Ⅰ度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 觀察組不同病情程度患者血清CD68、TGF?β2、VEGF 水平對(duì)比（）Table 2 Comparison of serum levels of CD68，TGF?β and VEGF in patients with different disease levels in observation group（）

表2 觀察組不同病情程度患者血清CD68、TGF?β2、VEGF 水平對(duì)比（）Table 2 Comparison of serum levels of CD68，TGF?β and VEGF in patients with different disease levels in observation group（）

注：與Ⅰ度相比較，aP＜0.05。與Ⅱ度相比較，bP＜0.05。

2.3 血清CD68、TGF?β2、VEGF 單獨(dú)以及聯(lián)合診斷BPH 的一致性分析

血清CD68、TGF?β2、VEGF 單獨(dú)以及聯(lián)合診斷BPH 與病理活檢結(jié)果的一致性Kappa 值分別為0.511、0.623、0.642、0.895。見(jiàn)表3。

表3 血清CD68、TGF?β2、VEGF 單獨(dú)以及聯(lián)合診斷BPH 的一致性分析Table 3 Analysis of serum CD68，TGF?β2 and VEGF alone and combined in the diagnosis of BPH

2.4 CD68、TGF?β2、VEGF 單獨(dú)以及聯(lián)合診斷BPH 價(jià)值

血清CD68、TGF?β2、VEGF 三者聯(lián) 合診斷BPH 的AUC 為0.827，高于三指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)（P＜0.05）。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 The ROC curve

表4 CD68、TGF?β2、VEGF 在BPH 患者中的診斷價(jià)值Table 4 Diagnostic value of CD68，TGF?β2 and VEGF in patients with BPH

3 討論

BPH 的實(shí)質(zhì)是前列腺上皮細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生異常增殖，炎癥免疫現(xiàn)已成為BPH 發(fā)生及發(fā)展的隱性因素。有研究稱(chēng)，BPH 是一種炎癥性疾病，機(jī)體炎癥可刺激前列腺生長(zhǎng)，可通過(guò)降低前列腺細(xì)胞凋亡率從而產(chǎn)生BPH 結(jié)節(jié)［9］。

CD68 是巨噬細(xì)胞活性標(biāo)志物，可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生，使趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白的分泌增多，進(jìn)入正反饋調(diào)節(jié)狀態(tài)，從而刺激前列腺組織間質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞增殖［10］。相關(guān)研究指出，絕大多數(shù)前列腺患者組織中存在炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，前列腺體積增大，局部出現(xiàn)疼痛與不適，造成排尿困難［11］。田海軍等［12］在研究中發(fā)現(xiàn)，CD68 在BPH 中高水平表達(dá)，影響到BPH 的微循環(huán)，促進(jìn)了前列腺組織中血管的新生，進(jìn)而促進(jìn)前列腺組織的增生。本次研究顯示，觀察組的CD68 水平高于對(duì)照組，且觀察組Ⅲ度患者的血清CD68 水平高于Ⅰ度、Ⅱ度患者，與上述研究結(jié)果相似。

國(guó)外學(xué)者通過(guò)對(duì)巨噬細(xì)胞機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，分布在間質(zhì)中的巨噬細(xì)胞浸入前列腺組織會(huì)分泌多種炎癥因子，炎癥因子再通過(guò)復(fù)雜的環(huán)路應(yīng)答，從而促使前列腺間質(zhì)和上皮細(xì)胞的增生［13］。TGF?β2作為炎性因子的一種，在前列腺間質(zhì)的表達(dá)程度代表炎癥免疫在前列腺組織中的表達(dá)，而炎癥免疫與前列腺的臨床癥狀進(jìn)展緊密相關(guān)，TGF?β2 在調(diào)節(jié)前列腺間質(zhì)增生中起到關(guān)鍵作用。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組TGF?β2 水平高于對(duì)照組，且觀察組Ⅲ度患者的血清TGF?β2 水平高于Ⅰ度、Ⅱ度患者，說(shuō)明血清TGF?β2 水平與BPH 的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。隨著B(niǎo)PH 的發(fā)展，TGF?β2 會(huì)不斷刺激血管生成以及抑制細(xì)胞免疫，因此BPH 的病情越嚴(yán)重，TGF?β2 分泌得越多［14］。

VEGF 是肽類(lèi)生長(zhǎng)因子，當(dāng)其水平升高時(shí)，會(huì)使前列腺微血管的生成增多，刺激前列腺間質(zhì)成分的增生，這可能是導(dǎo)致BPH 發(fā)生的重要因素［15］。VEGF 作為特異性的血管生成因子，其可通過(guò)增加血管通透性以及刺激血管的新生進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)，并促進(jìn)BPH 新生血管的生成。有報(bào)道指出，VEGF 可有效誘導(dǎo)血管新生，可被大量合成并分泌至血液中，以維持組織細(xì)胞異常快速生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其水平變化與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［16］。在本次研究中，BPH 患者的VEGF 水平高于健康人群，且隨著B(niǎo)PH 的發(fā)展，VEGF 水平也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，說(shuō)明VEGF 水平可間接反映BPH 的發(fā)生與發(fā)展。

本研究中血清CD68、TGF?β2、VEGF 單獨(dú)以及聯(lián)合診斷BPH 與病理活檢結(jié)果的一致性Kappa值分別為0.511、0.623、0.642、0.895，且經(jīng)ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清CD68、TGF?β2、VEGF 三者聯(lián)合檢測(cè)BPH 的診斷效能高于三指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，這說(shuō)明CD68、TGF?β2、VEGF 均可應(yīng)用于BPH 的診斷，且三者聯(lián)合檢測(cè)更有診斷意義。

綜上所述，可通過(guò)檢測(cè)血清CD68、TGF?β2、VEGF 水平變化了解BPH 的發(fā)展情況，三指標(biāo)有利于臨床對(duì)患者進(jìn)行早期診斷以及預(yù)后評(píng)估。