孫 楊,居紅格,馬 強(qiáng)

(1.包頭醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古包頭 014040;2. 包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科;3.包頭醫(yī)學(xué)院血液保護(hù)研究所)

巨大淋巴結(jié)增生癥又稱血管濾泡性淋巴組織增生或Castleman病(CD),是一種病因不明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病。最常累及的部位是胸部縱隔淋巴結(jié),發(fā)生于腹膜后的CD較為少見,伴有奇異形細(xì)胞的CD更為罕見,本文對我院收治的1例腹膜后伴有奇異形細(xì)胞的CD,就其臨床、病理特征報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者,女性,64歲,因腹脹半年余入院?；颊咦栽V無明顯誘因下出現(xiàn)腹脹,呈持續(xù)性脹痛,偶有陣發(fā)性加劇。體格檢查:腹部稍膨隆,無腹壁靜脈曲張,腹軟,未觸及壓痛、反跳痛,腹部無包塊。患者于外院CT顯示左側(cè)腹膜后占位,考慮脂肪肉瘤可能性大,縱隔、腹腔及盆腔均未見腫大的淋巴結(jié)。我院擬“腹膜后脂肪肉瘤”收入院,入院后行腹膜后腫物切除術(shù)并送病理檢查。

2 病理檢查

肉眼觀:結(jié)節(jié)狀腫物一個(gè),19 cm×17 cm×8 cm,腫物表面光滑,包膜完整,切面呈灰黃、灰紅色,實(shí)性,質(zhì)中。鏡下觀(圖1):(腹膜后)鏡下淋巴濾泡數(shù)目增加,套區(qū)增寬,形成不典型的“洋蔥皮樣”,生發(fā)中心萎縮,部分小血管管壁透明樣變性,少部分小血管插入濾泡內(nèi)生發(fā)中心(圖1-A)。濾泡間可見漿細(xì)胞增生(圖1-B)及少量淋巴細(xì)胞的背景中可見散在奇異形大細(xì)胞,奇異形細(xì)胞細(xì)胞核呈不規(guī)則形或分葉狀,部分細(xì)胞核染色質(zhì)呈空泡狀,核膜結(jié)構(gòu)不清,可見小核仁(圖1-C),部分細(xì)胞核染色質(zhì)深染、結(jié)構(gòu)不清,未見明顯核仁(圖1-D),未見明確的核分裂象。漿細(xì)胞體積增大,胞質(zhì)內(nèi)外可見無定形嗜酸性物質(zhì)。免疫組化結(jié)果(圖2):CD20、PAX-5示濾泡均呈(+),CD21示FDC網(wǎng)(+),提示生發(fā)中心萎縮;CD3、CD5濾泡間少量細(xì)胞(+);Ki-67生發(fā)中心高表達(dá),濾泡間散在細(xì)胞(+);CD38示濾泡間多量細(xì)胞(+),證實(shí)為漿細(xì)胞。Kappa、Lambda均示部分細(xì)胞(+),提示漿細(xì)胞呈多克隆表型;IgG(+),20/HPF;IgG4(+), IgG4/ IgG<10%;CD30,S-100,CyClinD1均為(-);奇異形細(xì)胞均不表達(dá)CD20、PAX-5、CD3、CD5、CD30、Ki67,CD21,S-100、CD38、Kappa、Lambda、IgG4/ IgG、CyClinD1。

圖1 腹膜后腫物病理

圖2 免疫組化結(jié)果

病理診斷:腹膜后CD伴有奇異形細(xì)胞。隨訪:患者手術(shù)切除9個(gè)月后,無其他治療,無復(fù)發(fā),一般情況良好。

3 討論

Castleman病(CD)又稱血管濾泡性淋巴組織增生或巨大淋巴結(jié)增生[1],于1956年由Castleman等[2]首次報(bào)道,屬于一組性質(zhì)未定的淋巴/漿細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增殖性異源性疾病,發(fā)病率低,2018年被列入中華人民共和國第一批罕見病目錄。目前關(guān)于巨大淋巴結(jié)增生的發(fā)生機(jī)制不清楚,有人認(rèn)為與自身免疫性、感染性、反應(yīng)性、克隆性等有關(guān),現(xiàn)有研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)的過表達(dá)和人皰疹病毒8型 (Human herpes virus 8,HHV-8)感染有關(guān)[3]。CD可見于任何年齡,成年人多見[4],本例為老年女性患者。CD可侵犯全身多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域,陳璇等[5]認(rèn)為其主要發(fā)生在胸部縱膈,約占60%,其次為腹膜后、頸部及腋窩,盆腔較為少見,本例發(fā)生在腹膜后。

CD的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,易發(fā)生誤診和漏診。臨床上CD可分為單中心型和多中心型兩種類型。單中心型臨床表現(xiàn)主要以深部或淺表淋巴結(jié)顯著無痛性腫大為主,無全身癥狀,當(dāng)腫物較大時(shí)可產(chǎn)生壓迫癥狀,預(yù)后較好。多中心型常累及多個(gè)淋巴結(jié)及器官,伴全身發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身代謝亢進(jìn)的癥狀和多器官損傷,預(yù)后較差。CD的診斷主要依靠病理檢查,組織病理學(xué)以淋巴組織和小血管增生為特征。根據(jù)病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn),分為漿細(xì)胞型、透明型及混合型三種[6],有研究發(fā)現(xiàn)[7-8]單中心CD中透明血管型發(fā)生率較高,多中心CD中多為漿細(xì)胞型。透明血管型鏡下淋巴濾泡增多,伴生發(fā)中心萎縮,可有成熟淋巴細(xì)胞圍繞濾泡中心成同心圓緊密排列,細(xì)胞層次增多,形成蔥皮樣結(jié)構(gòu)。漿細(xì)胞型鏡下濾泡間區(qū)顯著漿細(xì)胞浸潤,濾泡中心常見無定形紅染物質(zhì)沉積,而小血管增生和透明樣變性改變不明顯?；旌闲途哂型该餮苄偷慕M織學(xué)特點(diǎn)和相對較多的漿細(xì)胞浸潤。在少數(shù)的CD病例中,于生發(fā)中心內(nèi)、濾泡間區(qū)或套區(qū)[9]偶爾會(huì)出現(xiàn)散在的、體積較大的奇異形細(xì)胞。本例CD奇異形細(xì)胞主要位于濾泡間區(qū),細(xì)胞核多形性改變,部分細(xì)胞核染色質(zhì)深染、結(jié)構(gòu)不清楚,未見核仁;部分細(xì)胞核染色質(zhì)呈空泡狀,核膜結(jié)構(gòu)不清,可見小核仁。部分血管伸入生發(fā)中心,血管壁增厚,呈玻璃樣變性。文獻(xiàn)報(bào)道[10-11]這些奇異形細(xì)胞可能為不典型增生的濾泡樹突細(xì)胞,其不同程度表達(dá)濾泡樹突細(xì)胞標(biāo)志物clusterin、CD21、CD23、CD35。也有文獻(xiàn)報(bào)道[9]奇異形細(xì)胞不表達(dá)濾泡樹突細(xì)胞標(biāo)志物,表達(dá)S-100,提示其可能來自于指突狀樹突細(xì)胞。本例CD奇異形細(xì)胞CD21和S-100均不表達(dá),可能與抗原丟失有關(guān),不表達(dá)Ki67可能和細(xì)胞退變有關(guān)。

伴有奇異形細(xì)胞的CD主要與以下幾種疾病鑒別:(1)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤:炎細(xì)胞背景中可見散在的RS細(xì)胞,RS細(xì)胞表達(dá)CD30、CD15、ki67,弱表達(dá) PAX5,典型RS細(xì)胞結(jié)合免疫表型可進(jìn)行鑒別。(2)血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤伴霍奇金樣細(xì)胞:淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)基本被破壞,可見異型腫瘤細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)透明,另可見形態(tài)似RS細(xì)胞(單核、多核, 嗜酸性核仁)的大細(xì)胞,明顯殘留濾泡外出現(xiàn)具有濾泡樹突細(xì)胞表型細(xì)胞的顯著增生,且增生部位主要在高內(nèi)皮小靜脈旁。CD的FDC網(wǎng)邊界清楚,而血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞性淋巴瘤的FDC網(wǎng)呈毛刺樣向外生長(風(fēng)吹楊柳的特點(diǎn)),大細(xì)胞不同程度表達(dá)CD30,CD20,PAX-5和EBER有助于鑒別。(3)富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:在淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞的背景下可見不典型的大細(xì)胞,大細(xì)胞類似于免疫母細(xì)胞或中心母細(xì)胞,大細(xì)胞表達(dá)全部的B細(xì)胞抗原,可除外CD。(4)濾泡性淋巴瘤:生發(fā)中心Bcl-2呈陽性,而CD生發(fā)中心Bcl-2為陰性。另可通過熒光原位雜交(FISH)進(jìn)行鑒別,t(14;18)(q32;q31)存在于76%的瘤細(xì)胞中。(5)IgG4相關(guān)性疾病:臨床往往表現(xiàn)為系統(tǒng)性、硬化性疾病,血清IgG4水平顯著增高(1 350 mg/L),病理提示組織中淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤,每高倍視野可見>30個(gè)IgG4(+)漿細(xì)胞,且IgG4(+)/IgG(+)漿細(xì)胞>40%以上。在CD中IgG4(+)/IgG(+)漿細(xì)胞比例一般低于30%[12]。本例患者IgG4(+)漿細(xì)胞比例<10%,可排除IgG4相關(guān)疾病。(6)需要與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、惡性黑色素瘤進(jìn)行鑒別,免疫組化CK,HMB45,MelanA等可排除。

本例患者以持續(xù)性腹脹及腹痛為主要表現(xiàn),無其他特異性臨床表現(xiàn)。CD目前尚無有效的、規(guī)范化的治療。針對病變局限的,首選手術(shù)切除,幾乎均可治愈,復(fù)發(fā)者少,預(yù)后良好;有手術(shù)禁忌證僅行部分切除的患者建議行局部放療。其他治療方法還有化療或免疫治療、糖皮質(zhì)激素、干擾素、聯(lián)合抗病毒治療[13](HHV-8)、造血干細(xì)胞移植、靶向藥物治療如針對白細(xì)胞介素-6的司妥昔單抗等。多中心型CD主要死因是感染、重要臟器功能衰竭及惡性變[14]。有文獻(xiàn)報(bào)道[9]2例伴有奇異形細(xì)胞的CD,均為單中心型,分別進(jìn)行隨訪,病變均無復(fù)發(fā),一般情況良好。本例隨訪9個(gè)月,無復(fù)發(fā),一般情況良好。因伴有奇異形細(xì)胞的CD現(xiàn)有的病例少,隨訪周期短,對其預(yù)后評估還需病例積累和長期隨訪。

綜上所述,腹膜后CD術(shù)前明確診斷較為困難,影像學(xué)易誤診為淋巴瘤、間葉組織腫瘤、腎臟及腎上腺來源的腫瘤。CD明確診斷主要依賴于術(shù)后病理診斷及免疫組化。伴有奇異形細(xì)胞的腹膜后CD較為罕見,對奇異形細(xì)胞認(rèn)識不足,易誤診為惡性腫瘤,導(dǎo)致過度治療。故本文結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),歸納其臨床病理學(xué)特點(diǎn),以增進(jìn)臨床及病理醫(yī)生對該病的了解,為合理的治療提供理論依據(jù)。