金璐 張凌

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科·四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟病研究所,四川 成都 610041)

凈超濾(Net ultrafiltration,UFnet),即患者接受腎臟替代治療期間的凈液體清除。早在1947年,Alwall[1]提出UFnet應(yīng)作為治療急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)危重癥患者容量過(guò)負(fù)荷(Fluid overload,FO)的重要參考指標(biāo)。盡管對(duì)于危重癥患者的超濾治療,目前沒(méi)有研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy,CRRT)有相對(duì)于間歇性血液透析的明顯優(yōu)勢(shì),既往調(diào)研[2-3]發(fā)現(xiàn),多數(shù)臨床醫(yī)師仍然傾向于選擇CRRT作為超濾的首選模式。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)-AKI[4]等臨床指南推薦CRRT處方設(shè)置即流出液總量為20～25 mL/kg/h,但并未明確指出UFnet與AKI患者死亡率等預(yù)后指標(biāo)之間的關(guān)系。幾項(xiàng)觀察性臨床研究[5-8]提出,UFnet過(guò)快或過(guò)慢均可能與死亡率升高相關(guān)。危重癥患者原發(fā)病不同且疾病嚴(yán)重程度差異大,同時(shí)可能合并容量過(guò)負(fù)荷或膿毒癥等其他并發(fā)癥,目前關(guān)于UFnet的研究結(jié)論存在爭(zhēng)議。因此本文將CRRT的UFnet對(duì)危重癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值作一述評(píng),為臨床治療決策提供參考與借鑒。

1 CRRT與凈超濾率

由于CRRT具有精準(zhǔn)控制液體容量平衡、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、清除炎癥介質(zhì)及免疫物質(zhì)、調(diào)節(jié)酸堿及電解質(zhì)失衡等優(yōu)點(diǎn),廣泛應(yīng)用于臨床危重癥的救治[9-10]。研究[11-13]發(fā)現(xiàn),CRRT的早期啟動(dòng)與伴有FO的嚴(yán)重AKI患者的生存益處獨(dú)立相關(guān),同時(shí),CRRT不僅用于AKI和/或多器官衰竭(通常是由于感染性休克)的危重患者,也是急性腦損傷或顱內(nèi)壓升高、心衰、肺水腫、胰腺炎等其他原發(fā)疾病的主要液體治療形式。通過(guò)設(shè)置凈超濾率處方實(shí)現(xiàn)CRRT期間精準(zhǔn)化液體清除有非常重要的臨床意義。

超濾,被定義為腎臟替代治療期間的液體去除,已被用于治療AKI和FO患者。 UFnet指CRRT期間為促進(jìn)透析而給予的液體體積后,從患者身上清除的液體的凈細(xì)胞外體積。對(duì)于CRRT最常見(jiàn)的CVVHDF模式而言,累計(jì)凈超濾量=累計(jì)超濾量-(置換液+透析液容量)。凈超濾率(Net ultrafiltration rate,UFnetrate),指超濾過(guò)程中每單位時(shí)間從患者體內(nèi)去除細(xì)胞外液體積的速率,即單位時(shí)間CRRT機(jī)器上以體重標(biāo)準(zhǔn)化的脫水速度,單位常為mL/kg·h。

各種臨床實(shí)踐指南支持啟動(dòng)腎臟替代治療對(duì)危重癥患者進(jìn)行容量管理和炎癥介質(zhì)清除,并使用超濾去除液體,凈超濾率的設(shè)置是CRRT液體管理中最具爭(zhēng)議的問(wèn)題之一。UFnet過(guò)快可能導(dǎo)致組織缺血性損傷,對(duì)于腎臟替代治療患者[14-16]而言,液體清除率超過(guò)血管再灌注率可能導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,引起低血壓及心臟、腎臟、腸道和大腦等器官的缺血性損傷,增加心血管事件發(fā)生率,導(dǎo)致電解質(zhì)和酸堿紊亂,伴隨內(nèi)毒素血癥、低磷血癥、低鉀血癥的發(fā)生,使殘余腎功能下降更快,治療藥物水平降低,進(jìn)而延長(zhǎng)患者治療時(shí)間。相反,UFnet過(guò)慢,可能導(dǎo)致患者液體負(fù)荷過(guò)重[17-20],直接或間接導(dǎo)致心臟前后負(fù)荷加重,引起血壓升高及組織水腫。

2 凈超濾率與預(yù)后

2.1 病因?qū)︻A(yù)后的影響

2.1.1 FO與UFnet通過(guò)對(duì)循環(huán)血容量不足或腎灌注不足導(dǎo)致的危重癥患者實(shí)行早期液體復(fù)蘇能降低患者死亡率[21],但是過(guò)度的液體復(fù)蘇也可能造成容量過(guò)負(fù)荷。重癥患者中,幾項(xiàng)觀察性研究表明,FO與發(fā)病率和死亡率增加獨(dú)立相關(guān)[20,22-24],而體外液體清除與死亡率降低[20]相關(guān)。通過(guò)設(shè)置UFnet調(diào)整患者容量負(fù)荷狀態(tài),從而改善患者預(yù)后,具有一定臨床意義。

研究發(fā)現(xiàn),使用CRRT的危重癥患者中,FO>10%與90 d內(nèi)發(fā)生重大腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān),包括死亡率升高和腎恢復(fù)率下降[25],但對(duì)于FO患者,目前的研究尚未明確凈超濾率與臨床結(jié)果的關(guān)系(見(jiàn)表1)。Murugan等[5]2018年的單中心回顧性研究中分析發(fā)現(xiàn),在FO>5%及FO>20%的患者中,高強(qiáng)度UFnet均與死亡率降低的趨勢(shì)相關(guān),但該統(tǒng)計(jì)結(jié)果的人群還包括間歇性血透治療患者。Tehranian等[8]對(duì)通過(guò)接受CRRT患者的FO類別進(jìn)行分層(<5%,5%～10%,>10%)分析,FO級(jí)別最高的患者從UFnet率≥35 mL/kg·d中獲益最大。而Wu等[6]對(duì)美國(guó)的重癥監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)中328位合并FO>10%的患者亞組分析發(fā)現(xiàn),根據(jù)28 d內(nèi)最低死亡率±5%劃分凈超濾率臨界值,與UFnet率>3.1和<1.6 mL/kg·h的患者相比,UFnet率為1.6～3.1 mL/kg·h的患者,28 d死亡率更低,CRRT時(shí)間更短,并且這種影響不是由凈超濾率直接介導(dǎo),而是由前48 h內(nèi)液體平衡影響。

表1 凈超濾率與臨床結(jié)果的關(guān)系Table 1 Relationship between net ultrafiltration rate and clinical outcome

多個(gè)對(duì)RENAL試驗(yàn)的二次分析發(fā)現(xiàn),通過(guò)凈超濾率將1434例使用CVVHDF的危重患者三等分后,與中度UFnet率組相比,UFnet率更高與死亡率增加相關(guān),但對(duì)于存在容量過(guò)負(fù)荷的患者,他們的結(jié)論則存在差異性。在Murugan等[26]的亞組分析中發(fā)現(xiàn),無(wú)論是否存在器官水腫,UFnet率>1.75 mL/kg·h均與死亡率增加相關(guān),且在負(fù)液體平衡的患者中,與UFnet率<1.39 mL/kg·h相比,UFnet率>2.03 mL/kg·h與死亡相關(guān);Naorungroj等[27]則表明,將基線FO作為中介因素分析時(shí)候,UFnet率與90 d死亡率的關(guān)聯(lián)似乎被液體負(fù)平衡減弱了,但沒(méi)有被消除,特別是基線FO的情況下,液體負(fù)平衡在更高凈超濾率的使用中具有保護(hù)作用;但相反的是,Serpa等[28]的貝葉斯效應(yīng)異質(zhì)性分析則發(fā)現(xiàn)對(duì)于水腫的患者,較高的凈超濾率與降低的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

當(dāng)存在容量過(guò)負(fù)荷或者器官水腫的時(shí)候,多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者傾向于使用更高的凈超濾率清除體內(nèi)水分[2-3],從而盡快達(dá)到更多的液體負(fù)平衡。在實(shí)際臨床操作中,需要注意的是,液體負(fù)平衡和液體去除速率雖然相互關(guān)聯(lián),但并不等同。盡管有些研究[29-30]表明,實(shí)現(xiàn)液體負(fù)平衡對(duì)接受CRRT的危重癥患者復(fù)蘇有益,是死亡率降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[31],然而是否能通過(guò)增減液體清除速率實(shí)現(xiàn)液體負(fù)平衡從而影響患者死亡率,目前尚不清楚,實(shí)現(xiàn)液體負(fù)平衡的情況下[26,32],過(guò)高的凈超濾率仍可能導(dǎo)致死亡率升高。因此,筆者認(rèn)為,未來(lái)的研究可以分類討論合并FO是否對(duì)凈超濾率與臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)造成影響,同時(shí),檢驗(yàn)凈超濾率對(duì)器官功能和患者預(yù)后的影響,而不依賴于液體平衡,進(jìn)一步探索凈超濾率的最佳范圍。

2.1.2 AKI與UFnetAKI是危重癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,ICU患者中發(fā)病率高達(dá)50%[33-34]。研究[35-36]發(fā)現(xiàn),AKI是危重癥患者死亡的首要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于凈超濾率與死亡率的研究中,AKI是重癥患者使用CRRT最常見(jiàn)的適應(yīng)證,但目前的研究結(jié)論尚未達(dá)成統(tǒng)一。Murugan等[5]2018年的回顧性研究中,對(duì)僅使用CRRT的患者亞組分析發(fā)現(xiàn),UFnet率<0.5 mL/kg·h的AKI患者死亡率高于UFnet率>1.0 mL/kg·h的患者。RENAL試驗(yàn)的多個(gè)二次分析均驗(yàn)證[26-28,37],與UFnet率<1.01或1.01～1.75 mL/kg·h相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h的AKI患者,90 d死亡率增加;對(duì)限制CRRT模式為CVVHDF[26]的1338名患者分析則發(fā)現(xiàn),與UFnet率<0.82 mL/kg·h相比,UFnet率>1.65 mL/kg·h的AKI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高;并且Murugan等[37]在2022年的研究中提出,UFnet率>1.75 mL/kg·h的患者依賴于腎臟替代治療的時(shí)間更長(zhǎng);Tehranian等[8]報(bào)道,對(duì)于使用CVVH模式的AKI患者,調(diào)整臨床相關(guān)因素后,更密集的液體清除——UFnet率>35 mL/kg·d與較低的30 d死亡率相關(guān),且經(jīng)過(guò)多次敏感性分析后,結(jié)果沒(méi)有變化;其余回顧性研究[6-7,38]納入分析均為所有ICU患者,并未針對(duì)AKI患者進(jìn)行分析。

2.1.3 危重癥患者與UFnet盡管CRRT適應(yīng)證包括腎性和非腎性,目前關(guān)于凈超濾率的臨床研究重點(diǎn)更偏向于對(duì)AKI或者FO患者分析,而缺少對(duì)ICU患者原發(fā)病的亞組分析。對(duì)于危重癥患者的其他非AKI合并癥,多數(shù)文獻(xiàn)未進(jìn)一步分析,已有的亞組分析結(jié)論一致,UFnet率>1.75 mL/kg·h與死亡率增加的相關(guān)性并不受其他中介因素影響。Murugan等[26,37]發(fā)現(xiàn)無(wú)論基線是否存在膿毒癥、SOFA≥3、eGFR<60 mL/in/1.73 m2或更高的CVVHDF治療強(qiáng)度,并不影響凈超濾率與死亡率的相關(guān)性;Naorungroj等[7]對(duì)ICU中接受CRRT的347例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),與早期(48 h內(nèi))UFnet率<1.01 mL/kg·h相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h與28 d死亡率增加有關(guān),且這種相關(guān)性排除體液平衡、低血壓、使用血管升壓藥、低鉀血癥或低磷血癥等因素干擾。筆者認(rèn)為,對(duì)于重癥胰腺炎、心力衰竭、肝衰竭等其他非腎性適應(yīng)證使用CRRT的患者,有些研究[39-41]發(fā)現(xiàn)可通過(guò)調(diào)整超濾強(qiáng)度來(lái)改變患者預(yù)后,但是凈超濾率的最佳設(shè)置范圍仍未可知,未來(lái)需要建立更全面的亞組研究分析凈超濾率對(duì)不同原發(fā)病危重癥患者生存率的影響。

2.2 UFnet設(shè)置時(shí)長(zhǎng)與預(yù)后

危重癥患者的超濾處方常常需要及時(shí)調(diào)整,啟動(dòng)CRRT早期凈超濾率的設(shè)置對(duì)患者的預(yù)后影響更明顯。Naorungroj等[38]發(fā)現(xiàn), 48 h內(nèi)UFnet率為1.01～1.75 mL/kg·h的患者,28 d死亡率更低,UFnet率每增加0.5 mL/kg·h,死亡幾率增加19%。Wu等[6]對(duì)美國(guó)的重癥監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)中911例啟動(dòng)CRRT患者的研究中發(fā)現(xiàn),凈超濾率的統(tǒng)計(jì)限制在48 h內(nèi),UFnet率為1.6～3.1 mL/kg·h的患者,28 d死亡率、住院死亡率和ICU死亡率更低,CRRT時(shí)間更短,但進(jìn)一步敏感性研究發(fā)現(xiàn),中等UFnet率可能僅在CRRT開(kāi)始的前5～8 d是有益的,與5～28 d的死亡率無(wú)關(guān)。Murugan等[5,26,37]對(duì)兩份不同數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),凈超濾率的統(tǒng)計(jì)限制在72內(nèi),較高的UFnet率與較低的死亡率相關(guān),依賴于CRRT時(shí)間更長(zhǎng)。2018年的單中心回顧性研究[5]發(fā)現(xiàn),當(dāng)UFnet率計(jì)算限制在CRRT開(kāi)始后72 h內(nèi)時(shí),與UFnet率<0.83以及0.83～1.04 mL/kg·h的患者相比,UFnet率>1.04 mL/kg·h的患者1年死亡率較低。對(duì)RENAL試驗(yàn)二次分析[26,37]發(fā)現(xiàn),限制CVVHDF開(kāi)始72 h內(nèi),與UFnet率<1.01以及1.01～1.75 mL/kg·h的患者相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h的患者死亡率增加,依賴于腎臟替代治療所需時(shí)間更長(zhǎng),且UFnet率每增加0.5 mL/kg·h,死亡率增加7%,UFnet率每增加1.0 mL/kg·h,腎功能恢復(fù)率降低19%。

3 結(jié)論

盡管CRRT作為危重癥患者主要治療形式之一,廣泛用于治療AKI及FO,關(guān)于凈超濾率與患者預(yù)后之間的聯(lián)系機(jī)制尚不清楚。筆者認(rèn)為,CRRT的凈超濾率需結(jié)合患者的容量狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(例如血乳酸、B型腦鈉肽等)綜合評(píng)估,并結(jié)合患者液體平衡的二級(jí)或三級(jí)管理實(shí)施凈超濾的動(dòng)態(tài)調(diào)整。此外,目前關(guān)于凈超濾率的研究缺乏國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)庫(kù),未來(lái)需要建立隨機(jī)試驗(yàn),確定凈超濾率與危重患者血流動(dòng)力學(xué)、器官損傷和預(yù)后的關(guān)系。此外,進(jìn)一步的研究應(yīng)側(cè)重于干預(yù)措施,設(shè)計(jì)亞組分析,探究不同原發(fā)疾病或者伴隨癥狀、不同統(tǒng)計(jì)時(shí)限是否會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響,以降低與凈超濾率的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。