陳之楊 李 紅 于 杰 高 陽 袁 放 荊藝桂

在精神科疾病治療中,抗精神病藥物常作為治療方案的主體,而抗膽堿能不良作用作為新型抗精神病藥物常見不良作用之一,近年來逐漸引起了臨床醫(yī)學(xué)工作者的重視。其作用機制主要為抗精神病藥物在針對5-羥色胺(5-HT)2A受體和多巴胺(D2)受體發(fā)揮拮抗作用的同時,對膽堿能神經(jīng)受體(M型系列)也起到了不同程度的阻斷作用,造成了抗膽堿能不良反應(yīng)的發(fā)生。

在臨床當(dāng)中,筆者將該群體主要外顯癥狀分為3類主癥狀群:①干燥類癥狀群:以口干、眼干、皮膚干燥、大便秘結(jié)為主要表現(xiàn);②乏力類癥狀群:以納差、倦怠、氣短、尿潴留(常伴尿失禁)為主要表現(xiàn);③機能紊亂類癥狀群:以心悸、視物模糊、五心煩熱、惡心、眩暈等類神經(jīng)系統(tǒng)異常為主要表現(xiàn)。

筆者使用中醫(yī)的辨證視角觀察具備抗膽堿能不良反應(yīng)的患者群體,發(fā)現(xiàn)該群體多呈氣陰兩虛證,其四診情況也基本吻合。結(jié)合中醫(yī)理論,筆者選取益氣養(yǎng)陰法為主要理法方針進行治療研究,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年—2020年于沈陽市安寧醫(yī)院長期住院的患者31例。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組,其中治療組17例,男6例,女11例;平均年齡(51.18±2.73)歲;平均病程(21.59±2.40)年。對照組14例,男5例,女9例;平均年齡(50.71±3.11)歲;平均病程(22.50±2.56)年。2組患者年齡、病程、性別比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具備對照研究的價值。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)需符合《中國精神分裂癥防治指南(第二版)》[1]中抗膽堿能不良反應(yīng)的診斷癥狀群表現(xiàn):口干、視物模糊、尿潴留、便秘等,并以自制抗膽堿能證型量表[2]陽性評分>10分為限。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]擬定氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn):主癥:體倦乏力,大便異常,口燥咽干,脈細(xì)弱或細(xì)數(shù);次癥:食少納呆,惡心,腹脹,五心煩熱,舌淡胖或舌紅少津。并結(jié)合自制中醫(yī)氣陰兩虛證型量表[2]予以明確診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):其抗精神病藥物用藥史至少3個月,總病程超過1年,且病情處于慢性期;目前存在抗膽堿能不良反應(yīng)表現(xiàn),且自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn):精神病情偶有不穩(wěn)定者;存在急性感染者;合并有惡性腫瘤、血液疾病、免疫系統(tǒng)疾病者;其他不適宜參與研究的情況。

1.4 方法

1.4.1 治療方法治療組:口服自擬中藥散劑,由沈陽市安寧醫(yī)院藥劑科制備。氣虛證為主者,方藥:炙黃芪1.5 g,麩炒白術(shù)1.5 g,木香1.5 g,薏苡仁1.5 g,人參1 g,木通1 g,北沙參1 g,砂仁0.5 g,生甘草0.5 g。陰虛證為主者,方藥:生地黃1.5 g,茯神1.5 g,黨參1.5 g,玄參1 g,麥冬1 g,烏梅1 g,補骨脂1 g,石斛1 g,黃芩0.5 g。氣陰兩虛證者,方藥:黨參1.5 g,葛根1.5 g,生地黃1.5 g,茯神1 g,麥冬1 g,補骨脂1 g,烏梅1 g,石菖蒲1 g,炙甘草0.5 g。均為1劑,日2次口服,療程為1個月。對照組:通過日常護理,調(diào)控飲食,適度飲水運動來改善癥狀,不予額外藥物干預(yù)。

1.4.2 檢測方法AChE一項由沈陽市安寧醫(yī)院檢驗室完成檢驗工作。唾液流量測量步驟:①使用精密天平,在檢驗前測取4個干棉球的質(zhì)量;②另取干棉球擦拭患者口腔內(nèi)的唾液,以徹底干燥為度,將稱過的棉球分別置于上頜臼齒的頰側(cè)和上下兩側(cè)(唾液腺導(dǎo)管開口處),讓患者閉口,開始計時;③計時1 min后取出,稱取質(zhì)量,相減計算患者的靜態(tài)唾液流率流量。

1.4.3 觀察指標(biāo)①PANSS量表評分: PANSS(陽性與陰性癥狀量表)是評定患者精神癥狀嚴(yán)重程度的常用標(biāo)準(zhǔn)化評定量表。在為期1個月的住院治療期內(nèi),患者的精神癥狀方面病情大部分保持穩(wěn)定,少數(shù)有一定程度的好轉(zhuǎn)。②TESS量表評分:TESS(不良反應(yīng)量表)是目前藥物不良反應(yīng)的常用評價量表。住院治療1個月后,患者和主治醫(yī)生對大部分不良作用的評價均有不同程度的改善。③抗膽堿能癥狀療效、中醫(yī)證型量化療效。④乙酰膽堿酯酶:因人體血液當(dāng)中的膽堿酯酶(CHE)分為乙酰膽堿酯酶(AChE)和擬(假)膽堿酯酶(P-CHE)2大類,采取常規(guī)的膽堿酯酶檢測手段在類似研究中得不到AChE真實的數(shù)據(jù)結(jié)果[4],因此專門購買了單一酶的Elisa檢驗盒進行檢測。所用試劑:人乙酰膽堿酯酶(AChE)Elisa數(shù)據(jù)盒,為美國GTX公司產(chǎn)品。⑤唾液流量。⑥各中醫(yī)細(xì)化證型處方療效:臨床當(dāng)中,最容易引起醫(yī)護人員關(guān)注的抗膽堿能不良反應(yīng)首推口干、便秘等影響機體分泌功能的情況(近似于中醫(yī)的陰液缺乏),但經(jīng)過辨證之后,分為氣虛證、陰虛證、氣陰兩虛證。

1.4.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中的ITP判定標(biāo)準(zhǔn),以療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%計算改善百分比,臨床痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%;顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分<95%且≥70%;有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分<70%且≥30%;無效:臨床癥狀、體征無明顯改善,甚或加重,證候積分減少不足30%?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 PANSS量表評分與治療前比較,治療后2組患者精神癥狀對比,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),這說明該類型方劑對患者精神癥狀方面的正向/負(fù)向影響不明顯。見表1。

表1 2組患者PANSS量表得分比較 (分,

2.2 TESS量表評分與治療前比較,治療后2組患者TESS量表得分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,治療組TESS量表評分較治療前降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者TESS量表得分比較 (分,

2.3 抗膽堿能癥狀療效治療1個月后,2組患者抗膽堿能癥狀療效比較,治療組總有效率高于對照組,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),說明治療組的抗膽堿能癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組。見表3。對治療組抗膽堿能評分進行莖葉圖分析,可以看出治療2周后與治療1個月后的療效大體接近,抗膽堿能評分治療1周后為(10.20±0.69)分,治療2周后為(9.09±0.69)分,治療1個月后(8.82±0.79)分。值得注意的是,治療1月后底部的最后一個值可能是異常值?？紤]因為該例患者的癥狀改善出現(xiàn)了反彈。見圖1。

圖1 治療組抗膽堿能評分莖葉圖

表3 2組患者抗膽堿能癥狀療效比較 (例,%)

2.4 中醫(yī)證型量化療效治療后,2組患者中醫(yī)證型量化療效得分比較,治療組總有效率高于對照組,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),說明治療組的中醫(yī)證型量化改善情況明顯優(yōu)于對照組。見表4。對治療組中醫(yī)證型量化評分進行莖葉圖分析, 可以看出療效總體上相對穩(wěn)定,中醫(yī)證型量化評分治療1周后為(11.12±0.52)分,治療2周后為(9.94±0.54)分,治療1個月后為(8.94±0.62)分?？梢哉J(rèn)為中醫(yī)證型量化評分整體與西醫(yī)的抗膽堿能陽性量表療效評分接近。見圖2。

圖2 治療組中醫(yī)證型量化評分莖葉圖

表4 2組患者抗精神病藥物抗膽堿能不良反應(yīng)氣陰兩虛證型量表療效比較 (例,%)

2.5 乙酰膽堿酯酶與治療前比較,治療后2組患者乙酰膽堿酯酶均降低,但P>0.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。且治療組AChE指標(biāo)降低較對照組更為明顯,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者血清乙酰膽堿酯酶比較

2.6 唾液流量治療前,2組患者唾液流量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,治療組唾液流量較治療前略有提升,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者唾液流量比較

2.7 各中醫(yī)細(xì)化證型處方療效單純的陰虛證患者數(shù)量較少,有陰虛表現(xiàn)的大多兼見氣虛證,而單一的氣虛證患者數(shù)量則比較多。除因例數(shù)過少難以統(tǒng)計陰虛組外,其余2組前后中醫(yī)證型量化治療評分比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),比較3種證型有效率也大體接近,可認(rèn)為中藥方劑在各證型治療上有著近似的表現(xiàn)(P>0.05)。見表7。

表7 各中醫(yī)細(xì)化證型處方療效比較 (例,%)

3 討論

3.1 中醫(yī)機制及組方依據(jù)證型診斷屬于循證醫(yī)學(xué)范疇。醫(yī)生通過患者的異常表現(xiàn)判斷其機體運行是哪一方面出了問題,從而確定患者的證型,再通過證型確定選方用藥。這一方法實用且有效,但是也衍生了其他問題:某個證型診斷的模糊性,與相近證型的混淆可能性,多個兼證的治療取舍等。

對于單一氣虛表現(xiàn)明顯的患者,筆者采用了補中益氣湯的加減方,在原方補氣之余,加強了中焦運化(木香、砂仁)之力,并且加入了清心、健脾的佐藥,特別是加入了北沙參對陰液作嘗試性少量的補充。對于單一陰虛表現(xiàn)的患者,筆者采用了生脈飲作為底方,加以調(diào)養(yǎng)肝經(jīng)、補益胃陰腎陰等藥物,特別使用補骨脂反佐加強腎納氣的作用。對于氣陰兩虛證患者,筆者處方是將上述2張方劑合方后,去掉過于燥烈和過于滋膩的藥味,略加調(diào)整而成。

3.2 臨床療效反饋結(jié)論

3.2.1 療效總體結(jié)論就統(tǒng)計結(jié)論而言,中西醫(yī)不同量表的統(tǒng)計有效率結(jié)果是趨近的,可認(rèn)為它們有著一定的同質(zhì)性,即中、西醫(yī)維度上可以通過相似的研究來進行療效的效果衡量,中醫(yī)各證型相互比較也體現(xiàn)了療效的近似性。而平時常用的不良反應(yīng)量表TESS針對抗膽堿能類的條目涵蓋并不算全面,經(jīng)過本次研究粗略驗證了這2個設(shè)計量表可以作為臨床工作者們一個有益的補充。此外,它們還有進一步修訂空間,如加入口黏、眼干、惡心、腹脹、甲狀腺功能、體位性低血壓等可能有價值的參考條目。

總體有效率雖有不盡如人意之處,考慮的可能原因有:分化證型的歸類治療,可能在個體化治療方面存在一些偏差;患者癥狀表現(xiàn)成因復(fù)雜,不排除部分不明顯兼證的可能,也不排除部分藥物存在不同機制的不良作用相互作用之后,用傳統(tǒng)中醫(yī)理論尚無法完美歸類的可能;個人的用藥處方水平影響。

研究結(jié)果表明,治療2周后與治療1個月后的療效大體接近,可以認(rèn)為采取中藥散劑治療,在治療2周后即可達到理論療效。停藥1個月后的隨訪反饋,服藥有效者癥狀反彈也并不明顯,可證明中藥散劑的療效能夠在停藥后維持一段時間不至復(fù)發(fā)。

從臨床直觀感受來看,治療有效的患者四診當(dāng)中的自述癥狀、舌象等往往改善速度較快而且效果明顯,但脈象的變化卻非常遲緩。部分療效明顯的患者,即使在口干、便秘甚至尿潴留癥狀都已消失的情況下,脈象上亦只有小幅度的改善。而大部分患者癥狀程度好轉(zhuǎn)者較多,徹底消失者較少,患者滿意率比臨床評分核定之后的有效率更高,常見“感覺舒服了”“有力氣了”“效果不錯”之類的表述,但無法量化為數(shù)據(jù)性的療效評價。

3.2.2 乙酰膽堿酯酶和唾液流量結(jié)果的特殊說明根據(jù)理論來講,在抗膽堿能不良反應(yīng)得到改善之后,血清內(nèi)的乙酰膽堿酯酶值應(yīng)當(dāng)會有一定的升高。但試驗數(shù)據(jù)結(jié)果與之前的假設(shè)并不同,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,雖治療組乙酰膽堿酯酶值指標(biāo)數(shù)值降低較對照組更為明顯,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。筆者又單獨提取了抗膽堿能量表當(dāng)中治療效果為顯效的2例患者,1例由治療前的1747 U/L下降到了1433 U/L,1例由治療前的952 U/L下降到了701 U/L,且在停藥后1個月的回訪當(dāng)中此2例患者對療效都非常滿意,沒有反彈的跡象。證明抗膽堿能癥狀明顯改善的患者經(jīng)測定同樣有不同程度的血清乙酰膽堿酯酶降低。

但值得一提的是,筆者使用了自己的血樣單獨加入其中一起測定(受試劑盒價格因素限制沒有引入正常對照組),得到的血清乙酰膽堿酯酶值為484 U/L,遠(yuǎn)低于2組患者的均值。不過因為沒有足夠的正常對照組數(shù)據(jù)支撐,因此謹(jǐn)供參考,是否患有精神疾病或服用抗精神病藥物會有一個較高的血清乙酰膽堿酯酶基線升高?有其他研究報道稱,表現(xiàn)為虛證的患者酶活性更低[5],也許可以從側(cè)面支撐這一理論。考慮未來可以擴大樣本量進行研究。

在唾液流量方面,治療組唾液流量平均量較治療前略有提升,但考慮到:初始并不是所有患者都有明顯的口干癥狀,且伴有唾液分泌減少;總體僅有約58.8%的患者有明確療效;改善程度經(jīng)平均后較弱。綜上,以致總體結(jié)果差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2.3 不同患者群體在研究中的療效總體來講,年齡較輕、癥狀(如便秘、口干等)表現(xiàn)較單一的患者療效更好,而年齡較大(>50歲)的患者整體癥狀多、程度重、合并基礎(chǔ)疾病也較多,好轉(zhuǎn)程度不如前者理想。如研究中收入了數(shù)例合并糖尿病的患者,在治療后即使部分癥狀得到了有效緩解,但主體證型表現(xiàn)及不良反應(yīng)量表的評分仍沒有明顯好轉(zhuǎn)的跡象。

性別差異在療效數(shù)據(jù)統(tǒng)計上區(qū)別不明顯,但在實際研究過程中,男性患者治療依從性較差,取得一定療效后常有“適可而止”的想法,而女性患者依從性更好一些,常見“增加服藥療程”“調(diào)整更好的方劑”之類的要求。

3.3 感悟及不足

3.3.1 使用散劑治療的心得目前散劑在臨床應(yīng)用中使用并不算廣泛,它有一些比較明顯的缺點:服用困難,直接自藥材飲片制備而來的散劑口感很差;需要單獨保存管理,會給藥劑和護理同事們增加額外的工作;部分只適宜煎煮和煎煮后會有減毒等特殊改變的藥物無法應(yīng)用。但同時它也有很多優(yōu)點,比如制作簡便、便于吸收、劑量便于加減等[6],而筆者選用這種劑型的另一個重要理由是價格非常低廉,服散劑1個月的價格約等于服湯劑2 d的價格,批量制備后保存期也較長,利于住院患者的長期服用。本次研究收納患者入組之前,先讓患者品嘗過對應(yīng)的藥物樣品,確定患者對散劑口感的耐受性,一定程度上減少了患者中途退出的可能(也跟中藥以補益藥物為主所以口感較好有關(guān)),謹(jǐn)供其他研究者參考。當(dāng)然,灌制膠囊也是可行的,但1粒普通膠囊的容量在0.3～0.5 g,而每日2次治療的單次服藥量約為5 g,折合10粒膠囊以上,便沒有使用這種服用方法。

3.3.2 精神病情和基礎(chǔ)疾病對治療的影響本次研究過程中,有2位患者中途退出(未列入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計),1位有胃炎病史,服藥數(shù)日后自覺胃部有不適感,退出研究;1位為服藥期間被害妄想加重,認(rèn)為藥物可能不安全,退出研究。因此,需要進一步準(zhǔn)確評估入組患者的其他基礎(chǔ)疾病史和精神病情的穩(wěn)定程度,是否能夠支持配合研究完成。在前期對有意向參與治療的患者調(diào)查中,部分交流有一定困難,或陽性/陰性精神癥狀未完全消失的患者也很遺憾未能列入研究(其實這部分患者往往因藥量較大所以抗膽堿能不良作用表現(xiàn)更為明顯)。這些狀況是未能充分預(yù)料的,對今后研究的準(zhǔn)備工作進一步提高了要求。

3.3.3 個人感想鄭重感謝各位協(xié)助完成此項臨床研究的醫(yī)院同事們和配合治療和調(diào)查的患者們。

對于一項涉及通力合作的臨床研究來講,很多困難不僅僅是來自醫(yī)學(xué)層面,也包括經(jīng)濟(經(jīng)費的和患者的)、人際、技術(shù),甚至于道德倫理。作為一名醫(yī)學(xué)工作者,筆者能力還是有很多不足之處,且因試驗例數(shù)較少,結(jié)論沒有得到充分驗證,希望所報道的研究過程和結(jié)果可以為中西醫(yī)學(xué)同仁們提供一定的參考價值,即是筆者之幸了。